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盐酸罗哌卡因药物中亚硝胺的探索研究
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基因毒性杂质（Genotoxic Impurity，GTI）是指化合物含有直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向的一类物质。药物中的N-亚硝胺是一类以亚硝基—NO的氮原子与氨基中的氮原子连接，并在氨基上发生取代反应而生成的一类化合物。亚硝胺类杂质是一种已知的致癌性杂质，也是一种常见的基因毒性杂质。 近年来，各国的监管机构均对基因毒性杂质有了明确的限度要求，研发机构及药企也越来越重视基因毒性杂质的控制与检测。对于申报上市的产品，申请人在研发过程中，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能避免亚硝胺类杂质的引入，若确实不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的产品应进行充分的研究。 盐酸罗哌卡因是第一个纯镜像体长效酰胺类局麻药，有麻醉和镇痛双重效应，高剂量可产生外科麻醉，低剂量时则产生感觉阻滞仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞。 盐酸罗哌卡因结构中含有仲胺结构，在药品生产过程或贮存期间可与亚硝化试剂发生亚硝化反应产生亚硝胺类基因毒性杂质（N-nitroso-2,6-pipecoloxilidide，结构式见下图），为了用药安全，监管机构要求将其按照亚硝胺类基因毒性杂质在原料药和相应的制剂中进行控制。 根据《上市许可持有人/申请人关于CHMP对第726/2004号法规（EC）第5（3）条关于人用药品中亚硝胺杂质的意见的问答》（第16版），N-nitroso-2,6-pipecoloxilidide可接受摄入量为1500ng/day，结合盐酸罗哌卡因的每日最大用药量，N-nitroso-2,6-pipecoloxilidide在盐酸罗哌卡因中的含量应不高于1.875ppm。 斯坦德生物医药选用选择性更强的三重四极杆液相色谱质谱联用技术，开发了灵敏度高、重现性好的检测方法，并有效避免假阳性的结果，适用于化合物N-nitroso-2,6-pipecoloxilidide的测定。 斯坦德生物医药自2018年起，潜心搭建了药物基因毒性杂质研究平台，集成了多台三重四级杆液相色谱质谱联用仪、气相色谱质谱联用仪、离子色谱仪等高灵敏度的精密仪器设备，确保测试分析的灵敏度与准确性。在基因毒性杂质研究领域，斯坦德生物医药进行了深入的探索性研究，尤其在药物亚硝胺杂质研究方面，已构建起一套成熟且全面的技术体系。目前已助力多家客户产品完成药物基因毒性杂质亚硝胺研究项目并成功获批。 |
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