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文献分享 | iNature—H2AK119Ub去泛素化的机制，开辟USP16致病突变的新理解
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表观遗传调控因子对基于组蛋白修饰的基因表达有重要影响。组蛋白H2AK119单泛素化(H2AK119Ub)是转录抑制的一个成熟标志，受Polycomb抑制复合体1 (PRC1)和核小体去泛素酶(包括主要的人类USP16和Polycomb抑制去泛素酶(PR-DUB)复合体的相反活性的动态调节。最近，多亚基PR-DUB复合物的催化机制已经被描述，但单亚基USP16如何识别H2AK119Ub核小体并切割泛素(Ub)仍然未知。 2024年6月25日，上海交通大学潘漫、清华大学刘磊共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology（IF=12.5）在线发表题为“ Structural and mechanistic basis for nucleosomal H2AK119 deubiquitination by single-subunit deubiquitinase USP16”的研究论文，该研究报道了USP16-H2AK119Ub核小体复合物的冷冻电镜结构，该结构揭示了与PR-DUB相比H2AK119Ub去泛素化的根本不同的模式，包括独立于H2A-H2B酸性斑块的核小体识别模式以及Ub基序和组蛋白H2A C端尾部的构象异质性。该研究突出了H2AK119Ub去泛素化的机制多样性，并为理解USP16的致病突变提供了一个结构框架。 组蛋白H2A赖氨酸119(即H2AK119Ub)是与转录抑制和DNA损伤修复相关的重要表观遗传标记，其单泛素化有助于核小体结构的稳定，并促进功能效应蛋白的募集，如RYBP/YAF2-PRC1泛素E3连接酶复合物, JARID2–AEBP2–PRC2甲基转移酶复合物、RSF1重塑复合物13和滑膜肉瘤调节因子SSX1。组蛋白H2A泛素(Ub) E3连接酶PRC1负责核小体H2AK119Ub的产生，并通过其酶促作用至少部分地抑制发育基因的表达。细胞H2AK119Ub水平受一组组蛋白去泛素酶的反向调控，包括USP3、USP12、USP16、USP21、USP22、USP46、PR-DUB和Mysm1。在所有报道的负责从H2A Lys119中去除Ub的去泛素酶中，USP家族的人USP16(最初称为Ubp-M)是最初表征的拮抗prc1介导的H2AK119Ub18的去泛素酶之一。USP16介导的H2A去泛素化在细胞周期M期进展、基因表达、干细胞自我更新和细胞衰老中起着关键作用。虽然USP16具有重要的生理和病理功能，但其作用机制尚不清楚。 对核小体去泛素酶作用于泛素修饰的核小体底物的机制研究，不仅对复合物的组装，而且对影响组蛋白去泛素酶的底物识别和酶活性的因素也产生了显著的见解。特别是，另一种 H2AK119Ub靶向去泛素酶PR-DUB的酶促机制最近得到了证实，该酶由催化BAP1亚基和一种人类ASXL1/ ASXL2/ASXL3蛋白组成。BAP1和ASXL1协同识别H2A-H2B酸性补丁、DNA超螺旋位置(SHL) 和进入和/或退出位点，共同定位了针对H2AK119Ub异肽键的催化亚基BAP1的活性中心，揭示了ASXL辅助因子如何激活处于休眠状态的BAP1。 在这里，研究人员以3.05 Å的分辨率确定了USP16与H2AK119Ub核小体配合物的冷冻电镜结构。结合生化数据，该研究证明了USP16的CD通过与SHL0和SHL6.5周围的核小体DNA，组蛋白H2B C末端螺旋和H2A C末端尾部相互作用而不是与H2A-H2B酸性斑块相互作用而与核小体相互作用。这揭示了H2AK119Ub与PR-DUB相比具有根本不同的靶向模式，包括核小体识别模式的差异以及在核小体盘表面的组蛋白H2A C端尾部和Ub基序中观察到的构象异质性。该研究强调了H2AK119Ub被两种不同的去泛素酶靶向的机制多样性，并为理解致病突变如何影响USP16的催化活性提供了一个结构框架。 |
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