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国自然热点 | “自噬”研究方向深度解析
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2016年，诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，以表彰他在细胞自噬机制方面的成就。自此，自噬便成为生命科学领域的前沿方向，研究热度一直有增无减。2023年的中标项目800+，资助金额3亿+，要知道，国自然就是科研风向标，跟着它走准没错。 图片 想研究自噬方向，思路怎么找呢？今天小助手给大家分享一篇近期发表在Nature顶级子刊的综述，主要介绍了肿瘤中自噬和自噬相关通路，希望没思路的小伙伴可以从中有所收获。 图片 文章概述 蛋白质稳态、细胞器完整性和功能的维持对细胞稳态和细胞活力至关重要。自噬是介导各种细胞货物运输到溶酶体降解和再循环的主要机制。大量研究表明，自噬对疾病具有重要的保护作用。然而，在癌症中，自噬在预防早期肿瘤发展和维持已建立和转移肿瘤的代谢适应方面似乎发挥着相反的作用。近年来的研究不仅关注了自噬在肿瘤细胞中的内在功能，还关注了自噬在肿瘤微环境和相关免疫细胞中的作用。此外，已经描述了不同于经典自噬的各种自噬相关通路，这些通路利用了自噬机制的部分内容，并且可能促发恶性疾病。关于自噬和相关过程如何影响癌症发生和进展的越来越多证据有助于指导基于抑制或促进自噬设计抗癌治疗。在这篇综述中，作者讨论和剖析了自噬的不同功能以及自噬在肿瘤发生、维持和进展中的相关过程。概述了关于这些过程在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的作用的最新发现，并描述了针对癌症中自噬过程的治疗进展。 研究背景 大自噬(本文称为自噬)是促进细胞材料降解和再循环的关键稳态通路。在疾病中刺激自噬的益处越来越受到关注，然而，在癌症中，自噬的作用似乎更加复杂，并取决于肿瘤的分期、生物学和周围的微环境。 在自噬过程中，一组自噬相关(ATG)基因产物协调形成一个称为自噬小体的双膜囊泡，该囊泡包裹细胞货物并与溶酶体融合，导致其内容物通过溶酶体水解酶的活性降解(图1)。ULK复合体包括UNC-51样激酶1 (ULK1)和ULK2、FIP200、ATG13和ATG101，它启动自噬体形成，并传递来自参与营养和能量感知的细胞信号枢纽的信号。ULK复合体的下游是自噬特异性VPS34复合体I(包括VPS34、beclin-1、ATG14和VPS15)，它催化自噬膜上磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的产生。PI3P触发自噬结合机制的募集，包括ATG16L1-ATG5-ATG12复合物、ATG3和ATG7。这些蛋白促进ATG8家族成员(由微管相关蛋白1A/1B-轻链3 (LC3)和GABARAP亚家族组成)的脂质结合，这些蛋白在物质募集和自噬体成熟过程中至关重要(图1)。 图片 大自噬(本文称为自噬)是促进细胞材料降解和再循环的关键稳态通路。在疾病中刺激自噬的益处越来越受到关注，然而，在癌症中，自噬的作用似乎更加复杂，并取决于肿瘤的分期、生物学和周围的微环境。 在自噬过程中，一组自噬相关(ATG)基因产物协调形成一个称为自噬小体的双膜囊泡，该囊泡包裹细胞货物并与溶酶体融合，导致其内容物通过溶酶体水解酶的活性降解(图1)。ULK复合体包括UNC-51样激酶1 (ULK1)和ULK2、FIP200、ATG13和ATG101，它启动自噬体形成，并传递来自参与营养和能量感知的细胞信号枢纽的信号。ULK复合体的下游是自噬特异性VPS34复合体I(包括VPS34、beclin-1、ATG14和VPS15)，它催化自噬膜上磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的产生。PI3P触发自噬结合机制的募集，包括ATG16L1-ATG5-ATG12复合物、ATG3和ATG7。这些蛋白促进ATG8家族成员(由微管相关蛋白1A/1B-轻链3 (LC3)和GABARAP亚家族组成)的脂质结合，这些蛋白在物质募集和自噬体成熟过程中至关重要(图1)。 主要内容 01、抑制肿瘤发展 自噬具有高度适应性以应对和减轻不同形式的细胞应激，包括蛋白质和细胞器损伤以及氧化还原失衡。自噬不仅有助于养分的利用并提供代谢适应的手段，而且还是细胞内促进细胞完整性、氧化还原平衡和蛋白酶稳定的主要稳态机制(图1)。鉴于这些功能，自噬具有预防癌症的作用也就不足为奇了。 自噬抑制肿瘤的证据 自噬具有肿瘤抑制作用的第一个指征来自对编码beclin-1的BECN1基因的研究。对乳腺癌细胞系和原发性乳腺肿瘤材料的分析表明，BECN1的等位基因经常缺失，并且BECN1半合子小鼠易患肿瘤。随后的研究对这些发现提出了质疑，提示BECN1的等位基因缺失可能是与染色体17q21上的BRCA1肿瘤抑制基因连锁的结果。 自噬干扰对肿瘤形成的影响具有组织特异性和自噬基因特异性。对小鼠Becn1基因进行的早期研究发现，Becn1的全身半合子导致了肺、肝和淋巴组织的肿瘤形成，但未导致其他器官和组织的肿瘤形成。肝内自噬缺失会导致组织破坏和再生周期，从而导致肝细胞来源的祖细胞出现，而这些祖细胞驱动肝肿瘤发生的早期阶段。那么自噬是一种积极的肿瘤抑制过程，还是完全丧失自噬只会导致促进肿瘤的微环境？大多数研究认为自噬在肿瘤抑制中发挥直接作用。主要的肿瘤抑制转录因子p53已被证明以多种方式调节自噬(图1)。最近的研究结果表明，随着肿瘤进展，其他自噬基因或调节ATG蛋白的因子发生突变或失活，以逃避自噬的肿瘤抑制作用。例如，小鼠模型研究发现，在有其他功能的自噬背景下，线粒体自噬受体BNIP3或BNIP3L(也称为NIX)的缺失促进了乳腺癌和胰腺癌的发生。 选择性自噬在肿瘤抑制中的作用 自噬的选择性形式与包括癌症在内的多种疾病相关。其中两种形式与肿瘤抑制特别相关，两种形式均参与缓解活性氧(ROS)引起的细胞应激，ROS可导致DNA损伤，导致突变和转化。 线粒体自噬（Mitophagy），即线粒体的选择性清除，是最早描述的选择性自噬形式之一，并且仍然是最典型的特征。由于线粒体DNA和蛋白质的修复机制不如细胞核和细胞质中的修复机制复杂且高效，因此线粒体保真度主要是通过受损线粒体的自噬降解和新生生物发生(de novo biogenesis)来维持。关键自噬基因被删除的细胞中受损线粒体累积，导致ROS累积和DNA损伤，证明了线粒体自噬在肿瘤抑制中的重要性。 与ROS平衡内在相关的第二种选择性自噬形式是过氧化物酶体自噬(pexophagy)，它介导过氧化物酶体的选择性清除。虽然脂肪酸β-氧化在癌症中很重要，并且细胞自噬在维持ROS平衡方面具有重要作用，但与线粒体自噬相比，细胞自噬在癌症中的参与和重要性尚不明确。 已知几种ACRs（自噬载体受体）在选择性自噬中发挥作用。第一个被确定的ACR是p62(也被称为SQSTM1)。通过自噬介导的降解维持适当水平的p62是自噬抑制肿瘤的关键作用。 02、在肿瘤进展中的作用 支持自噬在已确诊癌症维持中作用的初步证据是基于一些肿瘤组织表现出高水平的LC3点和脂化LC3 (LC3-II)，表明自噬体累积。然而，这些静态的严格地基于组织的数据只显示自噬体的水平，因此它们在很大程度上无法区分诱导自噬或自噬体转换受损。无法分析组织中的自噬流仍然是研究人类癌症自噬的主要局限性。然而，多项临床前研究已经表明，自噬支持多种癌基因激活和/或肿瘤抑制因子失活的下游晚期肿瘤的生长和代谢(图2)。 图片 自噬在致癌激活后促进癌症 使用致癌Ras驱动的基因工程小鼠癌症模型进行的研究表明，在肿瘤发展中需要功能性自噬通路。RAS在激活状态下，促进肿瘤的增殖和生存，并单独驱动肿瘤的发展。然而，这导致对细胞能量和合成代谢前体的需求增加，并且通过自我消化，自噬可缓解外部营养的有限可用性，从而维持和促进肿瘤的发展。 癌症的进展不仅由促进肿瘤发展的致癌因子(如RAS)的激活驱动，也由限制肿瘤发展的因子的缺失驱动。癌症中两个重要的肿瘤抑制基因是p53(在小鼠中也称为Trp53，在人类中也称为TP53)和Pten，后者编码磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)。在小鼠中进行的研究表明，在没有自噬的情况下，删除这两个基因中的任何一个都可以减轻对肿瘤发生的这种阻滞。然而，肿瘤抑制因子的缺失并不一定能避免对自噬的依赖。由AMPK激活剂和肿瘤抑制因子LKB1(也称为STK11)缺失驱动的肺肿瘤小鼠模型显示出适应营养和能量消耗的能力下降。自噬在癌症中的作用可能取决于驱动转化的致癌病变类型。因此，需要在其他类型的肿瘤和其他模型中进行进一步研究，以确定自噬在何时何地促进或抑制肿瘤发展。 自噬和肿瘤代谢 肿瘤和正常组织的一个关键区别在于它们的新陈代谢。肿瘤通常会改变其代谢，包括从氧化磷酸化转向糖酵解，以及随后将糖酵解中间产物重定向到生物合成通路，如磷酸戊糖途径(核苷酸合成所需)。在这种情况下，尽管产生ATP的需求减少，但线粒体功能仍然是某些合成代谢反应所必需的，在KRAS驱动的癌症中，自噬的丧失导致有缺陷的线粒体的积累，这一事实证明了自噬可以保持线粒体的完整性。自噬抑制对原发肿瘤代谢产生的这些影响可能导致有利于转移性生长的代谢和氧化还原适应(图2)。 此外，自噬缺陷可以促进糖酵解代谢和NRF2驱动的抗氧化程序，最终激活代谢程序，促进肿瘤细胞的传播。 自噬在转移中的双重作用 自噬促进了几种对有效转移至关重要的生物通路，包括迁移和侵袭、上皮-间质转化的调节、抵抗脱离诱导的细胞死亡(失巢凋亡)、适应营养剥夺和缺氧、这些促进转移的作用促使人们将抑制自噬作为预防各种癌症转移性疾病和晚期复发疾病的潜在治疗策略。使用小鼠模型的临床前研究确实表明，自噬缺失或抑制后转移减少。 近年来，一些研究揭示了自噬通路在控制休眠的出现，特别是在抑制转移的定植和生长方面的重要作用。自噬缺陷的转移瘤表现出更高的增殖多倍体样细胞频率，表明自噬的丧失可能促进基因组不稳定性。 抑制自噬促进转移瘤定植和生长的确切机制仍然是一个活跃的研究领域。近年来，具体的关注转向了ACR的转换受损。ACR(尤其是p62)的累积通过多种非互斥信号通路促进自噬缺陷细胞的致癌进展和治疗耐药。作为信号传导支架，p62最明确的作用是其增强促肿瘤NF-κB信号传导的能力，而NF-κB信号传导与自噬缺乏情况下原发肿瘤生长增加相关。NBR1是一种与p62密切相关的ACR，它的聚集也与肿瘤的转移有关。 03、在肿瘤微环境中的作用 虽然对癌症自噬的大多数研究集中在肿瘤细胞中ATG基因的遗传缺失，但在体内使用自噬调节剂时，一个关键考虑因素是这些调节剂总是在整个宿主中调节肿瘤细胞以及周围和远处的基质细胞的自噬。 自噬支持宿主-肿瘤代谢合作 宿主细胞的自噬有助于肿瘤的合成代谢速率。不同宿主细胞的自噬在提供关键代谢产物(最重要的是氨基酸)方面发挥重要作用，这些代谢产物被增殖中的肿瘤细胞用来维持增殖中的肿瘤的核心代谢功能。这些研究还表明，尽管系统性靶向自噬的治疗可能在神经元等正常组织中产生不必要的副作用，但与靶向自噬的肿瘤细胞相比，抑制宿主的自噬可改善针对肿瘤的治疗应答(图3)。 图片 自噬支持癌症相关成纤维细胞的功能 基质细胞自噬的其他作用与肿瘤发生有关，其中最值得注意的是对蛋白质分泌的控制。基质自噬的这些新作用已通过对癌症相关成纤维细胞(CAFs)的研究在很大程度上得到阐明，在体外共培养模型中，抑制成纤维细胞自噬与肿瘤进展减少相关，这是因为多种促肿瘤因子的分泌减少。 CAFs中的自噬也与促纤维组织增生性基质反应所需的关键分泌事件有关(图3)。肿瘤促纤维组织增生性指的是在不同的人实体肿瘤中与不良预后相关的纤维化和炎症微环境。组织学上，结缔组织增生的特征是成纤维细胞活化和I型胶原沉积，以及组织硬度增加和炎症。最近的工作进一步提供了关于成纤维细胞自噬如何促进这一促结缔组织增生反应的重要机制:在由PyMT癌基因驱动的自体和原位移植乳腺肿瘤模型中，CAFs中自噬的遗传缺失显著减弱原发肿瘤的生长，并改善荷瘤宿主的生存。除了对I型胶原分泌和组织硬度产生这些影响外，成纤维细胞的自噬缺陷还导致多种促炎细胞因子和新生血管生成因子的分泌减少，因此支持成纤维细胞自噬在指导多种分泌事件方面发挥作用。 分泌自噬 上述研究表明了自噬在宿主基质中的重要性，与此同时，自噬控制细胞外分泌的领域也越来越受到重视。除了在溶酶体降解中发挥的作用外，核心自噬机制目前已涉及常规和非常规分泌途径(图3)。在了解自噬依赖性分泌的机制方面，大多数工作集中于缺乏N端信号肽的蛋白质的非常规分泌，这些机制统称为分泌型自噬。在炎症小体激活过程中，IL-1β通过质膜上的gasdermin D孔释放，表明非自噬途径可能是生理条件下IL-1β分泌的主要方式。因此，阐明分泌型自噬与gasdermin D介导的IL-1β分泌之间的相对作用仍然是未来研究的重要课题。 尽管大量遗传证据支持ATG蛋白在多种癌症模型中调节细胞因子和生长因子分泌的功能，但目前对自噬机制控制常规分泌的细胞生物学机制的理解仍处于初级阶段。 自噬和肿瘤免疫 随着对肿瘤相关免疫在肿瘤发展和抗癌治疗中的作用，特别是免疫检查点阻断治疗的兴趣不断增加，最近有大量研究对自噬的免疫调节作用进行了研究。在PDAC的一项研究中，作者发现自噬通过涉及NBR1的选择性机制，靶向癌细胞中的MHC-I，进行自噬降解，从而在逃避免疫攻击方面发挥了意想之外的作用。阻断自噬导致MHC-I恢复，逆转了在PDAC中观察到的免疫逃逸，并使免疫检查点阻断疗法产生协同增强。 其他全基因组筛选研究表明，自噬对于调节调节肿瘤发展的宿主免疫应答很重要。肝脏中的自噬通过刺激调节性T细胞抑制抗肿瘤T细胞反应。在肺内，LKB1缺失导致的自噬增强与抗原处理和呈递减少相关，从而影响免疫检查点阻断治疗。除了抗原呈递，自噬还通过改变肿瘤微环境中的趋化因子和细胞因子表达来控制进入肿瘤的免疫转运。进一步了解肿瘤细胞自噬如何影响这些毒性免疫细胞群的浸润和功能仍然是积极研究的重要领域。 04、替代途径中的ATG蛋白 除自噬外，几种ATG蛋白在替代细胞途径中发挥关键作用。 LC3在肿瘤发展中的相关过程 一些吞噬囊泡被LC3修饰，确定了ATG蛋白在自噬体形成之外的非经典作用。随后的研究进一步扩展了LC3相关吞噬作用(LAP)的过程，并鉴定了内体LC3相关内吞作用(LANDO)和LDELS上的LAP样LC3结合。 在LAP过程中，LC3的结合需要一个独特的VPS34复合物(包含VPS34、uvrg、beclin-1和VPS15)和Rubicon的活性（Rubicon是自噬体形成的抑制剂）。LAP促进溶酶体募集到吞噬体和吞噬体内容物降解，从而通过促进吞噬底物的清除抑制促炎信号。通过在髓系细胞中删除RUBCN来抑制LAP可增强肿瘤相关巨噬细胞中的I型干扰素信号传导，从而导致T细胞介导的肿瘤生长抑制。 除了LAP，LC3在其他内吞区室也被观察到脂质化，统称为LAP样LC3脂质化。溶酶体促进剂可诱导LAP样LC3脂质化(图4)。与LAP类似，细胞内侵袭过程可诱导内化细胞周围的细胞内空泡上LC3脂化。这种LC3脂质化促进内化细胞的死亡和溶酶体消化，并可能提供大分子支持宿主细胞生长。 图片 LC3相关过程也可以发挥非降解作用。研究发现LANDO可调节细胞表面受体的再循环，抑制髓系细胞中的LANDO可阻止参与Aβ淀粉样蛋白摄取(与阿尔茨海默病发病机制相关)的受体的再循环，包括CD36、TLR4和TREM2。 自噬膜作为信号平台 越来越多的证据表明，自噬缺陷小鼠的组织和肿瘤细胞通过AKT-PI3K和丝裂原相关激酶(MAPK)-细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路等通路降低了致癌信号。在一些RTKs的激活过程中，自噬相关的膜可能用于有效的信号传导。生长因子介导的信号传导也可由ATG参与者通过其他机制进行调节。 ATG蛋白在肿瘤发生中的非自噬作用 ATG蛋白存在影响肿瘤发生的非自噬相关活性。例如，对VPS34脂质激酶活性的化学抑制或对其结合伴侣beclin-1的遗传消融常用来抑制自噬。然而，VPS34是在各种膜(包括核内体)上生成PI3P所必需的。因此，VPS34抑制过程中观察到的表型可能是由于抑制自噬、抑制内吞或两者兼而有之。 ATG蛋白在免疫应答、囊泡运输、细胞死亡和p53调节等方面具有不同的意义，并被认为具有多种非自噬性的活动。这些功能是否以及如何影响肿瘤的发展仍需在未来的研究中进行分析。 |
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