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【超级科普文】肿瘤免疫细胞治疗（一）
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Part 1 抗癌免疫学的基本原理 100余年人类对免疫系统的不懈研究，目前已经对该领域的主要问题有了一些粗浅的认识。陈列平教授将人类对抗癌免疫的认识过程总结为，三大基本问题：有没有？免疫原性的状态如何？启动抗癌免疫的相关因素。即： A.人类机体内是否存在清除癌细胞的免疫反应？ 答案是肯定的！ 1868年一位叫威廉.布什（WilhelmBusch）的医生第一次报道，有意使用丹毒感染癌症病人后肿瘤显著缩小。 1891年，美国纽约纪念医院骨科医师威廉.科利（WilliamB.Coley,1862~1936）开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立“科利毒素”疗法。这种方法疗效并不稳定，而且可能死于感染；改进后混合加热过的细菌液变得安全，经这种方法确实有不少人恶性肿瘤在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。 曾经一睹被打压的早期免疫治疗探索今天已经得到世人的认可，并以其名字命名了免疫界最高奖项为威廉.科利奖。 如细胞因子疗法、过继免疫细胞疗法及免疫检查点抑制剂疗法的效果已经被证实，其中有广泛意义的是ICIs，在多数癌种均有一定比例的患者获得疗效，和既往的化疗及分子靶向治疗的机理完全不同。 B.是否存在特异性的抗原以引发清除癌细胞的特异性免疫反应？ 癌细胞来源与人体自身细胞，存在抗原，但是经历了免疫编辑后的癌细胞抗原性较弱，难以有效激发免疫反应。而且在肿瘤微环境局部存在复杂的免疫抑制或免疫逃逸，导致免疫反应不能有效完成。 抗原是激发免疫反应的起点，未来这个问题尚需要继续充分研究。比利时的Thierry Boon教授长期研究癌细胞抗原问题。 对于一个已经进入临床阶段并进展的癌症病灶（原位持续增殖或者可转移的），有没有癌细胞独有的抗原？进展状态的病灶存不存在人体细胞在任何时期都没有表达过的抗原性质（免疫原性）的物质？目前看癌症抗原领域有如下观点： 癌细胞存在独有的抗原吗？还是共享？例如有些CEA/AFP是人类胎儿时期的蛋白质，且功能现在也不清楚。癌变后，这些本来应该沉没的基因重新激活并大量表达。不知道癌细胞是紊乱表达还是功能性表达。存在癌细胞专有表达的基因吗？目前看是有的，很少，要么表达少，要么已经被免疫掉，要么免疫原性不足。 比利时学者Thierry Boon长期研究抗癌免疫反应的核心问题癌症抗原，他说癌细胞的抗原性才是主要问题。抗原性不足是当前TME免疫抑制/逃逸的解除只能解决部分问题的一个重要原因。 癌症抗原问题：没有抗原性就没有免疫反应 抗原本身的因素 异物性 抗原与机体的种系关系越远，其差异越大，免疫原性也就越强。 1)异种间的物质：病原微生物、动物免疫血清对人是良好抗原。 2)同种异体间的物质：人红细胞表面ABO血型抗原系统及同种异体皮肤和器官上的组织相容性抗原。 3)自身抗原：自身物质一般无抗原性。 a：与淋巴细胞从未接触过的自身物质（如晶状体蛋白） b：自身物质理化性状发生改变（外伤、感染、药物、电离辐射等） 理化性状 1)分子大小 一般说来分子量越大，抗原性越强。具有抗原性的物质，分子量一般在10.0kD以上，个别超过100.0kD，低于4.0kD者一般不具有抗原性。 2)化学结构的复杂性， 蛋白质，芳香族氨基酸为主者，尤其是含酪氨酸的蛋白质，抗原性强，非芳香族氨基酸为主者，抗原性较弱。 3)分子构象和易接近性 4)物理状态 一般聚合状态的蛋白质较其单体免疫原性强,颗粒性抗原强于可溶性抗原。 免疫途径和抗原剂量 具备上述条件的抗原物质可因进入机体的途径和剂量的不同而免疫效果迥异。 人工免疫时，多数抗原是非经口进入（皮内、皮下、肌肉、静脉、腹腔注射）机体才具有抗原性。 机体方面的有关因素 1)宿主与抗原来源的种系进化关系 2)宿主的遗传背景 3)机体的健康和营养状况 以上几方面因素在一定程度上是相互制约的。 C.如何激发抗癌免疫反应？ 激发免疫反应涉及到很多复杂的方面，如果有时间精力也可以做一个像Daniel Chen的框架图，就现状而言，我们仍处在暗室之中，只是偶尔发现了几个分子开关，更加复杂的网络还没有被发现。 荷兰Christian U Blank在科学杂志撰文描述了影响抗癌免疫反应的7大因素，并用雷达图描绘出来。大概可分类为几类： 癌细胞本身的：如有氧酵解水平的LDH，细胞膜表面的抗原负荷、MHC表达，负反馈作用的PD-L1表达。 血液中的：CRP、IL-6所反应的慢性炎症水平；这些标志物反映了人体内有不能清除的抗原异物。一如生理性自身免疫反应在于清除体内衰老的废物代谢物一样，使用的是IgM快速清除机制，而如果是病理性自身免疫反应就需要动用慢性炎症反应机制，IgG系统。还有一个是循环血液中的免疫细胞数，这个反应了宿主的免疫系统状态。 微环境中的：TME中的TIL反应了免疫细胞是否能够进入最后阶段，这一阶段停止于局部的免疫抑制或免疫逃逸。 值得注意的是Blank没有讨论微生态在抗癌免疫中的价值，或许是缺乏可检测标准吧。微生态是一个重要的方向，科学杂志的癌症免疫治疗专辑曾专门发文讨论。 主要抗癌免疫疗法 抗癌免疫疗法的历史悠久，最早是1868年一位叫威廉.布什（Wilhelm Busch）的医生第一次报道，有意使用丹毒感染癌症病人后肿瘤显著缩小。丹毒（erysipelas）是一种累及真皮浅层淋巴管的感染，主要致病菌为A组β溶血性链球菌。诱发因素为手术伤口或鼻孔、外耳道、耳垂下方、肛门、阴茎和趾间的裂隙。 1891年，美国MSK医院骨科医师威廉.科利开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，经这种方法确实有不少人恶性肿瘤在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。 根据已知的免疫学原理，推测这种利用细菌感染治疗癌症的机制是以细菌抗原调高机体对肿瘤的反应性，是先天免疫和后天免疫均处于激活状态。细菌和自身衰老损伤细胞即癌变细胞均为同一种免疫机制清除，之间并无严格的界限，甚至有相当部分功能处于重叠状态。 然而由于人类对自身小宇宙中的这个神秘系统认知的局限性，很长时间以来人类并没有找到可靠的免疫治疗方法。直到两种免疫治疗手段出现： 1、针对癌细胞的抗体治疗 癌细胞上有一些特殊的抗原，人类使用免疫学抗体原理清除他们以达到治疗癌症的目的，这些治疗取得了一定疗效。 赫赛汀单抗：针对癌细胞的生长刺激因子，即人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)。该基因，即c-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。这个受体被阻滞后，癌细胞的生长转移特性受到抑制。但是由于癌细胞不止一种生长刺激因子，所以即使癌细胞初始表达这种受体，但是初始仅有50%左右的病人对这种治疗有效，几乎所有病人会在一年内对该抗体治疗耐药。 2、细胞间质如血管是癌症病灶必须的，针对癌症病灶中的细胞间质治疗。 AVASTIN（贝伐单抗）：针对VEGF这种细胞因子的抗体，可以引发抗体反应清除这种细胞因子，阻断体内新生血管的形成来阻滞癌症的进展，代价是人体正常的血管新生的生理过程也受到干扰。 3、免疫检测点抑制剂（ICIs） 免疫检测点是指位于效应T细胞上的一些激活性和抑制性受体调节开关，使用激活性抗体可以启动该受体下游的功能（激活或者抑制），激活可以使得T细胞处于攻击状态，抑制可以使得T细胞处于安静状态。人体内有100万亿个种类各异的真核细胞，如何精准地调节T细胞的免疫攻击性能是一个受到多种机制调节的过程，其中免疫检测点是其中的一种调节机制。 第一个被应用于医疗实践的免疫检测点是CTLA-4，由美国学者James Allison发现并花了10年左右证实其功能。 第二个被发现的该类分子是PD1/PD-L1，PD1首先被日本学者本庶佑发现，并被证实其效用；而PD-L1是被美籍华人学者陈列平发现的，后也被证实其效用。 当前的主要ICIs就是基于这几个靶点设计的。 免疫检测点由很多，其它分子也有潜在的开发价值，相关药物正在研发中。 4、过继细胞疗法CART-T细胞疗法 过继细胞治疗经历了漫长的探索过程，早期的过继细胞治疗一般是指：第1代LAK细胞。第2代CIK细胞，第3带TIL细胞，第4代抗原特异性的CTL细胞。 早期的过继细胞疗法有效率低下，而且制备过程难以标准化评估，已经被基本淘汰。目前流行的是第5代过继细胞治疗法，技术有2种，除了CART-T细胞，还有一种叫TCR-T细胞。 |
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