| 查看: 111 | 回复: 0 | |||
| 当前只显示满足指定条件的回帖，点击这里查看本话题的所有回帖 | |||
科研实验_研实新虫 (小有名气)
|
[交流]
Cancer Cell！CDKN2A缺失会改变肿瘤脂质代谢，GPX4通路有望成为GBM的有效靶点
|
||
|
国自然是长聘制背景下通过预聘期考核的利器，对急需职称评审、拓宽职业晋升之路的高校老师、医生，国自然则是实现职场晋升的关键。转眼间，23年国自然申报立项已然过去，24年国自然基金申报即将拉开序幕，距离申报的时间也越来越近，你的本子写好了吗？ 今天带来的这篇文章是由加州大学洛杉矶分校的研究团队在Cancer Cell（IF=50.3）发表的题为：“CDKN2A deletion remodels lipid metabolism to prime glioblastoma for ferroptosis ”的研究论文。该研究揭示了CDKN2A缺失与GBM的脂质代谢再编程的关系，并发现CDKN2A缺失会改变肿瘤脂质代谢和造成肿瘤易受过氧化脂质和铁死亡的影响，研究还发现GPX4通路是治疗GBM的有前景的靶点，为进一步的临床治疗提供了规划和指导思路。 图片 l题目：CDKN2A基因缺失重塑脂质代谢，诱发胶质母细胞瘤铁死亡 l杂志：Cancer cell l影响因子：IF=50.3 l发表时间：2023年6月 研究背景 胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见和致命的脑肿瘤，具有广泛的遗传和转录异质性。由于这类肿瘤恶性程度极高、发展迅速，所以绝大部分患者预后极差，患者经过手术放化疗等治疗手段后，五年生存率不到5%。癌症中的分子改变会导致特定的代谢脆弱性，如EGFR突变和IDH突变可重编程GBM细胞脂质代谢方面，因此针对癌症的代谢脆弱性可能开发出新的癌症治疗方法。目前GBM中发现的多样分子背景是否导致异质脂质组表型和明显的代谢易感性尚不清楚，所以寻找关键靶点与脂质代谢重构之间的关系值得进行深入研究。 图片 主要结果 1.GBM及衍生临床前模型的分子和脂质组学 作者建立了一个大型分子注释的胶质母细胞瘤及其衍生物的体外和体内原位模型库，以寻找特定分子病变与脂质代谢表型之间的临床相关关系。分析了84个GBM患者、43个GBM人类细胞系和29个GBM小鼠模型的数据，包括脂质组学、转录组学和基因组组数据，以寻找癌细胞处理脂质的可能模式。结果显示，临床和临床前GBM模型库突出了GBM分子和脂质组学的异质性，GBM脂质组的异质性可能源于个体肿瘤之间致癌改变的多样性。 图片 图1 GBM及衍生临床前模型的分子和脂质组学 2.CDKN2A缺失改变GBM脂质组 作者对患者来源的GS进行脂质组和蛋白质编码基因之间的相关性分析。分层聚类确定了两种不同的基因-脂质分组。对单个样本进行簇富集评分，测试它们与基因水平体细胞点突变和位点水平拷贝数改变的关联，发现唯一显著遗传改变定位于染色体9p21位点，即肿瘤抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）。RNA表达证实CDKN2A是基因脂质组中在该位点表达差异最大的转录物。 主成分分析发现所有测量的脂质类别中CDKN2A野生型（WT）与CDKN2A缺失GSs分化。CDKN2A缺失与分布在15个可检测的脂质亚类以及四种脂质簇的195种单个脂质水平的显著变化相关。CDKN2A WT GSs中含量较高的脂质种类包括高度不饱和的酰基尾部和长度大于20个碳。shRNA介导的CDKN2A WT GSs中p14/p16表达的沉默使差异丰富的脂质种类的组成和酰基尾部特征转向了CDKN2A缺失的GSs。综上，CDKN2A状态对GBM中脂质亚群的尾长度和饱和状态有深远的影响。 图片 图2 CDKN2A缺失改变GBM脂质组 3.CDKN2A缺失使GBM细胞对脂质过氧化和铁死亡敏感 在CDKN2A缺失的GSs中，三酰甘油酯是大多数改变的单个脂质种类，CDKN2A缺失细胞中较短链饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸富集，并且CDKN2A缺失细胞的基础脂质过氧化程度更高。在CDKN2A WT GSs中沉默p14/p16表达会减少含有较长酰基链尾的PUFA TAG，脂质过氧化增加。因此，CDKN2A缺失改变了TAG的酰基尾部特征，导致GBM中脂质过氧化的基础水平较高。 作者假设CDKN2A缺失的GSs可能对诱导铁死亡敏感。在CDKN2A缺失GS中，用(1S,3R)-RSL3 (RSL3) 或ML210抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）导致明显的细胞凋亡。GPX4抑制仅在CDKN2A缺失GSs中增加脂质过氧化，而在CDKN2A WT细胞中没有增加。RSL3或ML210诱导的细胞凋亡可被铁死亡抑制剂处理。CDKN2A WT GSs中p14/p16的沉默增加了脂质过氧化和铁死亡易感性。 图片 图3 CDKN2A缺失使GBM细胞对脂质过氧化和铁死亡敏感 4.CDKN2A缺失减少可氧化PUFA螯合到脂滴中 作者将PUFA花生四烯酸（AA）提供给CDKN2A WT和缺失GS并进行处理，发现显著提高了CDKN2A WT GSs中PUFAs对TAG物种的吸附；将AA添加到CDKN2A缺失细胞中可特异性扩增含有AA的PC磷脂库，AA处理显着增加了CDKN2A WT GSs中脂滴的形成，但在CDKN2A缺失中则不增加脂滴形成。 CDKN2A遗传状态会影响细胞内PUFA分布到不同的脂质类别中。CDKN2A介导的脂质组成变化是GBM对脂质过氧化和铁死亡易感性的基础。AA处理的CDKN2A WT 细胞需要DGAT1/2抑制剂才能将RSL3诱导的脂质过氧化和铁死亡提高到CDKN2A缺失GS中观察到的水平。 图片 图4 CDKN2A缺失减少可氧化PUFA螯合到脂滴中 5.p16缺失导致GBM对铁死亡敏感 CDKN2A编码两种蛋白，p14和p16。作者假设p16可能调节GBM脂质代谢和对铁死亡的敏感性。首先敲除CDKN2A的外显子2消除了p14和p16蛋白水平，发现含有PUFA的TAGs的比例显著降低。接下来，将p16重新引入CDKN2A细胞中，发现PUFA TAGs增加，p16回接后PUFA TAG水平的恢复与将AA分流到脂滴的能力恢复相结合。通过测量脂质过氧化副产物丙二醛和相对于CDKN2A细胞的铁死亡敏感性，观察到p16表达的增加可以完全逆转基础脂质过氧化水平。因此，p16缺失足以重塑GBM脂质组的成分，使GBM GSs容易发生铁死亡。 图片 图5 p16缺失导致GBM对铁死亡敏感 6.GPX4抑制可降低体内CDKN2A缺失的GBM肿瘤负荷 作者探讨了CDKN2A的遗传状态是否影响GBM肿瘤体内脂质组和铁死亡潜能。发现CDKN2A WT原位PDX肿瘤与CDKN2A阴性肿瘤相比，富含更长的酰基尾部和更多双键的TAG，CDKN2A阴性PDX肿瘤显示出更高水平的脂质过氧化，提示CDKN2A缺失的肿瘤对铁死亡的诱导更为敏感。小鼠实验发现，所有三种GPX4 sgRNA都显著延长了两种不同的CDKN2A无效PDX模型的存活时间。GPX4的破坏对携带CDKN2A WT PDX肿瘤的小鼠没有生存益处。综上，GPX4抑制显著且选择性地改善了CDKN2A缺失的GBM肿瘤小鼠的预后。 作者确定了与CDKN2A遗传状态相关的特定PUFA TAG脂质表型在GBM患者的肿瘤中是否保守。发现与临床前GBM模型一样，GBM肿瘤中的CDKN2A缺失与含有高度去饱和长酰尾的TAG的比例减少有关。这些数据强调了细胞培养和异种移植研究结果的临床相关性，并进一步支持了CDKN2A缺失导致的脂质代谢重塑增加了脂过氧化，从而导致GBM导致铁死亡的结论。 图片 图6 GPX4抑制可降低体内CDKN2A缺失的GBM肿瘤负荷 文章小结 本研究作者创建了一个资源，包括来自156个分子多样性胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤和衍生模型的脂质组、转录组和基因组数据。通过对GBM脂质组和分子数据集的综合分析，作者发现CDKN2A缺失重塑了GBM的脂质组，特别是将可氧化的多不饱和脂肪酸重新分配到不同的脂质区。因此，CDKN2A缺失的GBM显示出更高的脂质过氧化，选择性地使肿瘤进入铁死亡。总之，这项研究提出了临床和临床前GBM标本的分子和脂质组学资源，可以利用它来检测GBM中反复出现的分子病变和脂质代谢改变之间的可治疗的联系。 |
回复此楼» 猜你喜欢
为什么美国要封锁华为而不封锁丘C同呢？
已经有11人回复
-
B口人才项目
已经有20人回复
-
材料博士毕业
已经有3人回复
-
统计一下：硕士毕业答辩后的谢师宴是学生出钱，还是老师出钱？
已经有26人回复
-
希望嫡长子顺利出场！
已经有7人回复
-
前些天开会有个人见到人就搞关系，一查此人全是MDPI/Hindawi论文，鄙视!
已经有11人回复
-
化学B02口青基 代表作都是什么水平的？向大佬求助
已经有16人回复
-
EI学报，一审返修后，为啥不再送审，直接终审中?
已经有7人回复
-
实验室太吵闹，无法安静学习，怎么办？
已经有16人回复
-
《控制理论与应用》期刊收版面费吗？
已经有5人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
10