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用于GLP-1激动剂合成的重要中间体：AEEA-AEEA
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用于glp-1激动剂合成的重要中间体：aeea-aeea 随着司美格鲁肽在减肥领域的爆火，多种glp-1r激动剂相继开发出来，众多国内药企也纷纷加入glp-1r激动剂的研发和生产中。其研发的最大挑战来自于过短的半衰期。人体分泌的glp-1半衰期仅为1~2min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶4（dpp-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。因此，不断更新长效机制(注射、口服）以提升半衰期，成为glp-1r激动剂研发亟待攻克的技术难点及推动产品更新迭代的内在动力。 glp-1长效制剂的长效化策略主要分3类： 1）通过改变第8位氨基酸，从而阻止dpp-iv的剪切； 2）通过引入脂肪酸链，使脂肪酸与白蛋白结合，从而减缓肾清除，或者通过glp-1与白蛋白等大分子融合，或与peg共价结合，从而减缓肾消除； 3）通过皮下缓释来维持血药浓度，如微球技术。 通过分析已上市glp-1r激动剂类药物，通常在氨基酸上引入脂肪酸链时会用到peg类链接臂，如h-aeea、aeea-aeea、aeea-aeea-aeea。其中，瑞他鲁肽使用h-aeea作为接头；司美格鲁肽和替尔泊肽使用aeea-aeea作为接头；其他研发阶段的仿制药可能会使用aeea-aeea-aeea作为改构的接头。 aeea-aeea不仅是semaglutide的重要中间体，用于合成semaglutide、tirzepatide等多肽药物的脂肪酸侧链；还可作为一种用于抗体偶联药物(adc)合成的不可切割adc linker[1]；也是一种基于烷基链的protac连接剂，可用于protac的合成[2]。 【参考文献】 [1] beck a, et al. strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. nat rev drug discov. 2017;16(5):315-337. [2] nalawansha da, et al. protacs: an emerging therapeutic modality in precision medicine. cell chem biol. 2020;27(8):998-985. |
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