| 查看: 152 | 回复: 0 | |||
18317190548新虫 (初入文坛)
|
[交流]
Cell 首创新药：HRX215 增强肝脏再生 | MedChemExpress
|
你知道吗？健康的肝脏具有几乎无限的再生潜能！ 啮齿类动物的经典实验表明，当肝脏的一部分被手术切除时，肝脏可以在几天内恢复到原来的大小…… 人体肝脏约占体重的 2%，研究发现成人的肝脏具有显著的再生能力，健康情况下，肝脏处于有丝分裂静止状态，但在毒性损伤或切除后，肝脏细胞可以迅速进入细胞周期以恢复肝脏质量和功能[1]。 肝脏再生是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型的相互作用，包括肝细胞、肝星状细胞、内皮细胞和炎症细胞。通常情况下，肝细胞和 becs 的增殖负责肝脏再生。尽管肝脏具有显著的再生能力，但在急性损伤时，肝细胞和 becs 逐渐丧失再生能力，并在各种慢性肝病中发生凋亡或衰老 (图 1)。 图 1. 肝脏再生机制[1]。 (a) 在肝脏稳态中，肝细胞和胆道上皮细胞 (becs) 自我更新，而肝星状细胞 (hsc) 大部分处于静止状态。常驻巨噬细胞清除受损细胞和消耗的红细胞，并控制病原体从母体进入。(b) 在急性细胞损伤期间，肝细胞和胆道细胞增殖增加以重建受损组织，巨噬细胞吞噬细胞碎片并切换到促修复表型。(c) 在慢性肝细胞损伤中，大量肝细胞衰老，剩余的非衰老肝细胞增殖不足以恢复受损组织。作为导管反应的一部分，becs 扩张，可以检测到胆道源性肝细胞。巨噬细胞被激活，但在这种情况下，与急性损伤相比，不同表型的巨噬细胞之间的比例发生了变化，因此更多的促炎巨噬细胞积聚，引发明显的免疫反应，激活hsc。活化的造血干细胞 (ahscs) 有助于细胞外基质 (ecm) 的沉积和肝纤维化的发展。因此，慢性损伤以肝细胞衰老、炎症和纤维化为特征。mmp: 基质金属蛋白酶；timp：金属蛋白酶组织抑制剂。 由于缺乏恢复肝细胞再生的疗法，肝移植成为终末期肝病的唯一治疗选择。  3 月 14 日，stefan zwirner 团队在 cell 发表突破性研究，其开发出首创的小分子 mkk4 抑制剂 --hrx215[2]。揭示了其具有突破肿瘤肝脏手术界限的潜力。 mkk4 是一种 map2 激酶，是应激激活蛋白激酶 (sapk)/丝裂原激活蛋白激酶 (mapk) 信号网络的一部分。当细胞暴露于不同的应激刺激时，mkk4 会被激活。mkk4 的下游底物是 jnk 1、2 和 3，它们也被 mkk7 激活，而 p38 mapk 亚型则主要被 mkk3 和 mkk6 激活。 已有研究发现，短发夹 rna (shrna) mir 介导的 mkk4 沉默可通过破坏 sapk 信号传导 (主要通过 mkk7 和 jnk1 向 atf2 和 elk1 介导的下游促再生转录程序) 来释放急性或慢性损伤肝脏中肝细胞的内源再生能力[3]。 图 2. 体内 rnai 筛选确定 mkk4 是肝脏再生的关键调节因子[3]。 在此次研究中，科学家通过 mkk4 shrna 转基因小鼠，证实了肝细胞中的 mkk4 基因抑制可增强肝再生，在经过长达 12 个月的全身性 mkk4 抑制的安全性评估后，发现通过抑制 mkk4 促进肝脏再生且不增加肝脏肿瘤发生风险。 于是研究者进一步启动了以 mkk4 为治疗靶点的药物发现过程，通过共结晶实验成功分离出晶体，但由于检测中的各种阻碍，无法建立可利用的 atp 结合袋模型，研究者将目光转向了已报道的蛋白激酶抑制剂 vemurafenib，经过进一步的先导化合物优化产生了一系列 mkk4 抑制候选物。基于对 jnk1、braf 和 mkk7 的 >100 倍选择性，hrx215 被选为临床候选药物。 图 3. hrx215 发现及合成途径[2]。 在药物经过了细胞膜通透性及药代动力学特性分析后，开始了进一步的小鼠体内药理学分析，在 ccl4 诱导的肝损伤模型中，hrx215 增加部分肝切除后的肝细胞增殖并减弱细胞凋亡。同时，在酒精性脂肪性肝炎 (ash) 模型和慢性 ccl4 治疗诱导的肝纤维化模型中测试 mkk4i 时观察到抗脂肪变性和抗纤维化功效。 机制上，当给予 mkk4i 的小鼠接受部分肝切除术时，抑制 mkk4 后肝细胞中的促再生信号传导依赖于增加的 mkk7 和 jnk1 信号传导以及下游转录因子 atf2 和 elk1 的激活，先前的关键信号事件再次得到证实。 图 4. mkk4 抑制剂 hrx215 可增强肝再生并预防肝衰竭[2]。 猪肝切除模型可以进行 80% 或 85% 肝切除，该模型忠实地反映了人类的肝脏再生，于是作者分别在 80% 和 85% 肝切除模型中研究 hrx215。在 80% 肝切除模型中，8 头猪被随机分配接受 hrx215 或对照治疗。从手术前 24 小时开始，每 12 小时静脉注射 hrx215 (5 mg/kg) 或对照载体。结果发现，hrx215 介导的 mkk4 抑制可增加猪肝切除模型中的肝细胞再生，并且，hrx215 介导的肝再生促进有效预防了猪 85% 肝切除术后的致命性 phlf (post-hepatectomy-liver-failure, 肝后切除术)。 在安全性上，hrx215 对心血管、神经或呼吸系统没有任何影响，并且在啮齿类动物和非啮齿类动物中进行的 4 周毒性研究中 (大鼠为 300 mg/kg/天，狗为 250 mg/kg/天)，没有药物-观察到相关毒性，未观察到不良反应水平。 此外，临床候选 hrx215 进行了首次人体 i 期试验 (欧盟药物监管机构临床试验 [eudract] 2021-000193-28)，结果显示其具有出色的安全性和药代动力学。这使 hrx215 用于预防/治疗广泛肿瘤肝切除后或小移植物移植后肝衰竭成为可能。  本次研究中，作者开发出首创的小分子 mkk4 抑制剂 --hrx215。hrx215 的独特之处在于其强大的促再生作用、潜在的作用机制以及即使在 hrx215 长期治疗后也具有出色的安全性。这肝切除提供了新的可能，从而为更多结直肠癌肝转移患者和原发性肝癌患者提供潜在的治疗前景。 mce 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务。 参考文献： [1] campana l, et al. liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications. nat rev mol cell biol. 2021 sep;22(9):608-624. [2] zwirner et al., first-in-class mkk4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure, cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.023 [3] wuestefeld t, et al. a direct in vivo rnai screen identifies mkk4 as a key regulator of liver regeneration. cell. 2013 apr 11;153(2):389-401. |
回复此楼» 猜你喜欢
求助富马酸伏诺拉生和伏立康唑BCS分类，附来源
已经有1人回复
-
求助cortellis数据库查询在研的针对靶点为melanoma 的药物
已经有2人回复
-
药理学论文润色/翻译怎么收费?
已经有257人回复
-
请教Hepatoblastoma和HCC有什么区别
已经有0人回复
-
伯胺和卤代烃br反应，提高产率
已经有4人回复
-
咨询期刊
已经有1人回复
-
Chemdraw软件的安装包（含激活码）
已经有2人回复
-
铜绿假单胞菌生物膜
已经有2人回复
-
实验室中试不锈钢高真空蒸馏釜求推荐
已经有8人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
50