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糖尿病肾病动物模型
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糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN） 是糖尿病主要的慢性并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因。控制血糖及血压能够减缓糖尿病患者向终末期肾病转化，但目前临床上尚缺乏新的治疗方法医治糖尿病肾病。建立适当的动物模型，可以为研究DN的病因、发病机制和病理生理改变提供重要的线索，同时也为临床治疗DN提供理论依据。 DN动物模型分为诱发性DN动物模型、自发性动物模型和基因工程小鼠模型。 造模方法 一 诱发性DN动物模型 诱导性建模常用大鼠品系以Wister和SD为主。 1 化学药物诱导DN模型 目前该类模型最常见的是由链脲佐菌素（STZ） 、四氧嘧啶（ATX） 作为主要药物诱导而成。STZ应用较为广泛，适用于多种大小鼠模型且DN模型制备时间短，但此类模型肾脏病变比较温和，而且STZ本身的非特异性毒性会干扰实验结果判断。 造模方法：STZ腹腔注射剂量为50～75mg/kg体质量，病程为4～24 周。动物从4周开始出现肾脏早期病变，系膜基质扩张，基底膜增厚。随病程延长，后期可出现肾间质小血管玻璃样变等肾小管及间质病理改变，模型鼠尿蛋白排泄率增加。 缺点：化学诱导动物模型只能简单地模拟早期人类肾病模型。STZ本身的非特异性毒性会干扰实验结果判断。 2 合并性诱导 DN 模型 研究者对原有单一药物诱导的DN模型加以改进，结合单侧或部分肾切除、高糖高脂诱导等手段，加速糖尿病肾病进展。 造模方法：选取DN相对耐受的 C57Bl /6 小鼠中，利用STZ结合单侧肾切除术，成功地建立了Ⅰ型糖尿病肾病模型。具体方法是：选取6周龄C57BL6/J小鼠行左侧肾切除术后，每只小鼠隔日注射50mg/kgSTZ，共3次。12周后，与对照组相比，模型组小鼠血糖水平差异显著，24h蛋白尿明显增加；模型组小鼠肾小球肥大且损伤严重，肾小球系膜基质扩张，TGF-β1、cTGF、Collagen IV等纤维化标志物的表达水平明显升高。 二 自发性动物模型 自发性动物模型是没有经过任何人为干预，在自然情况下由于基因突变或染色体畸变等发生的DN模型。 1 NOD（ non-obese diabetic mouse） 小鼠 NOD小鼠来源于ICR小鼠，它通过自身免疫系统破坏胰岛细胞，小鼠胰腺在4～5 周自发出现不同程度的炎症反应，到24～30周龄时多数胰腺β细胞遭到破坏出现糖尿病，37周龄时NOD小鼠可发展为DN，主要表现为蛋白尿增加、肾脏病理学变化、系膜细胞增生、肾小球毛细血管基底膜增厚、细胞外基质增多、最后出现肾小球硬化。 2 胰岛素-2 Akita 小鼠 此小鼠在 Ins2（C96Y）中有一个突变，导致胰岛素2A、B链间无法正确地形成二硫键，导致胰岛素构象发生剧烈的变化，同时对胰腺β细胞产生蛋白毒性，导致β 细胞团减少，分泌胰岛素的能力减弱。4周龄Akita小鼠就出现明显的高血糖症、高水平的白蛋白尿以及持续的组织学变化。另外，Akita小鼠还会出现高血压及心脏衰竭等糖尿病并发症。 3 KK-Ay小鼠 这种小鼠最早由日本学者近藤恭司和西村正彦将Ay基因导入KK小鼠体内建立。与K小鼠相比，KK-Ay小鼠早期会出现重度肥胖及高血糖，且模型小鼠肾脏损伤与人类2型糖尿病肾脏损伤非常相似，可作为2型糖尿病模型动物。因KK-Ay小鼠体毛呈黄色，也有人称其为yellow KK。KK-Ay 小鼠肾小球的病理变化与人类DN早期阶段的病理变化一致。该研究发现，KK-Ay小鼠的尿蛋白/肌酐比率明显高于非糖尿病的BALB/c小鼠，其 HbA1c的含量也明显高于BALB/c小鼠（p＜0. 001）。AS和酸-甲胺银染色结果表明，20周龄KK-Ay小鼠的肾小球中发生节段性硬化，而且AGEs和TGF-β定位在肾小球系膜区。 4 BB 大鼠 此种大鼠是由 Wistar大鼠经筛选而得，可作为自身免疫性胰岛素依赖性糖尿病动物模型，其肾脏病理改变较轻微且周期较长，18个月才出现肾小球基底膜增厚，系膜容量增加。而尿蛋白及白蛋白排泄没有出现明显的改变，GFR却明显增加。 优缺点：自发性动物模型虽然可以较形象地模拟人类DN，但其培养困难，造价高昂。 三 基因工程小鼠模型 1 eNOS敲除鼠 在db/db 小鼠中，eNOS基因敲除会导致高血压和内皮功能障碍，并加速肾脏的损伤，可表现为早发性蛋白尿、小动脉透明质化以及肾小球滤过率下降50%。26周后其病理改变表现为肾小球系膜基质扩张、伴小动脉瘤的肾小球系膜溶解及 kimmelstiel wilson 结节性改变。 2 OVE26小鼠 在FVB背景下，OVE26小鼠2月龄时出现蛋白尿，9月龄时表现出肾小球结节性硬化，并且蛋白尿增加了十倍。OVE26小鼠单侧肾切除会促使多种DN特征包括蛋白尿、炎细胞浸润、纤维化和基因表达的变化的产生。 缺点：基因工程小鼠遗传背景清晰，造模时间短、成模效果较好，但大多数基因工程小鼠与人类 DN仍然存在一定的差距。 总结 将致病基因与易感模型鼠结合可以快速地建立糖尿病肾病模型，其中一些模型表现出人类DN的基本特征包括高水平的白蛋白尿、结节性肾小球硬化和高血压，这可能是未来糖尿病肾病动物模型的发展方向。模型动物能真实地模拟和反映人类DN相似的肾脏病理生理学变化，是人类糖尿病肾病研究的重要基础。此外，将系统生物学、基因组学及代谢组学研究方法结合起来，不断完善模型制备技术并增强DN复杂病因的转化研究，有助于模拟出更接近人类DN的动物模型。因此，未来结合不同技术手段，从发病机制着手构建与人类DN发病病因、病程及病理相似的动物模型，依旧是今后糖尿病肾病领域的研究重点。 |
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