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jiangliqun

木虫 (著名写手)

农民

[交流] OEB和OEL计算 已有2人参与

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corrective action and preventive action •capa

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1楼 2023-12-31 11:49:34
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jiangliqun

木虫 (著名写手)

农民
高变异药物生物等效性试验及量化评价
高变异药物生物等效性研究技术指导原则
化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。
某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CVW%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。
本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导二、研究总体设计

研究总体设计的目标为采用科学的方法最大程度地降低生物等效性评价的偏倚。
（一）试验设计
应根据药物特点，综合考虑拟定的统计分析方法、受试者可获得性、残留效应等因素，选择非重复交叉设计、重复交叉设计或平行组设计。

1.交叉设计
（1）非重复交叉设计
非重复交叉设计是生物等效性研究常采用的标准设计，即两制剂、两周期、两序列、交叉设计。对于高变异药物，由于个体内变异较大，采用此种设计进行生物等效性研究时，需要适当增加样本量，以满足试验的检验效能。

（2）重复交叉设计
重复交叉设计可分为三周期部分重复（仅重复使用参比制剂）和四周期完全重复（重复使用参比制剂和受试制剂）交叉设计。重复交叉设计可保证同一受试者至少服用参比制剂两次，获得确切的参比制剂个体内变异系数，以决定是否采用RSABE方法进行生物等效性分析。常采用的重复交叉设计见表1和表2。


生物等效性试验是新药研发过程中评价药品质量和桥接安全性、有效性数据的重要手段。在生物等效性试验中，一般通过比较受试制剂和参比制剂的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰浓度(Cmax)和达峰时间（Tmax）是受到吸收速度影响的参数。如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度(吸收速度和程度）落在预定的接受限度内，则被认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂有相似的安全性和有效性。

《中华人民共和国药典》2015年版第4部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》指出：对于高变异性药物，如果认为Cmax差异较大但对于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可放宽接受范围，Cmax的可以接受的最宽范围为69.84%~143.19%。2015年CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》指出：对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整。国内对于高变异药物生物等效性评价尚无专项的指导原则 , 黄钦等指出高变异药物的生物等效性试验是一个比较复杂的问题，同时也是一个引人关注的现实课题。本文参考国内外法规、指导原则及文献，旨在对高变异药物生物等效性试验及量化评价进行系统阐述。

1.高变异药物生物等效性问题的复杂性

1.1高变异药物的定义

高变异药物(highly variable drug)是指有一个或多个生物等效性评价指标的个体内变异性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的药物制剂。FDA统计的2003年到2005年之间212项生物等效性试验中有33项高变异性药物。如果采用常规例数的受试者评价会造成把握度太小，II类错误的可能性大，容易把等效制剂判为不等效。不采用大量受试者很难去评价高变异药物的生物等效性，但入组较多的受试者首先会带来伦理学的问题，健康受试者无法从试验中受益，其次增加了试验成本和试验运行管理的难度(因试验条件的限制不能同时入组全部受试者，临床操作可行性降低)。

图1显示了两种药物的生物等效性结果，药物A是正常变异，药物B的个体内变异较大，图中 X轴上80%~125%代表着生物等效限，这两个生物等效性研究中，参比与受试制剂药动学参数（Cmax、AUC）的几何均数比（GMR）均接近于1，对于药物A， GMR的90%置信区间在生物等效限范围内，等效性成立。而药品B，其GMR的 90%的置信区间不符合生物等效限，等效性不成立。虽然药物B的 GMR接近于1，说明试验制剂可能是一个基于良好设计，在体内与参比制剂行为一致的产品，但必须增加受试者例数才能使药品B符合生物等效限。



1.2 造成高变异的相关因素

大部分高变异药物为生物药剂学分类中的2类或4类，这类药物具有溶解度低、首过效应大、生物利用度低、酸不稳定性高、亲脂性高等特性。除了药物本身的因素，制剂因素和饮食时间也可影响药物的变异性，这些药物的血药浓度非常的低，在这种情况下，准确地描述药代动力学参数难度较大。常见的高变异药物包括抗抑郁药阿弋美拉汀、激素类药物黄体酮、钙通道阻滞剂维拉帕米等。

高变异仿制药物的申请可能会因一次失败的生物等效性试验不予批准，需要重复多次体内生物等效性试验直至达到要求。这不仅仅会带来伦理问题，而且会增加药物研发的成本，最终将会加重病人的用药成本。如果采用常规例数的受试者评价会造成把握度太小，II类错误的可能性大，采用常规的双交叉试验设计和80%~125%的生物等效限，两周期均服用参比制剂，都有可能得到不等效性结论，这种情况已经在氯丙嗪和维拉帕米的生物等效性试验中被证实。由此可见，普通的法规已不适用于高变异药物生物等效性试验。

2.国际上关于高变异药物采纳的法规

关于高变异药物生物等效性方法的探讨在国内国际会议中讨论了很多年。2004年，FDA考虑是否对于高变异药物采纳一种固定的方法进行评价。同年4月，FDA仿制药部门（FDA’s office of generic drugs ,OGD)成立了关于高变异药物生物等效最优方案研究的临床药学咨询委员会。随后收集了关于高变异药物解决方法的各种提议，包括采用重复交叉设计、多剂量稳态评价、成组序贯研究等。最后经过筛选考虑采纳用重复参比制剂法计算个体药代动力学参数变异性，等效限80%~125%扩大到70%~143%。FDA的仿制药物部门随后做了仿真研究来验证方案是否可行，并成立了一个工作小组去研究参比制剂校正的平均生物等效性方法。基于仿真研究的结果，在2006年4月工作小组提出了参比制剂校正的平均生物等效性试验方案。FDA的仿制药部门经多方面考虑最终决定对高变异药物采用参比制剂校正的平均生物等效性试验方案。并于2010年发布了第1个属于高变异药品(黄体酮胶囊)的生物等效性试验指导原则(草案)。在FDA提出方案之后，EMA于2010年也出台了相应的高变异药物生物等效性试验的法规。均利用参比制剂的个体内变异对参数生物等效限作比例化调整，均要求对参比制剂是重复设计。下面我们具体介绍两个权威指南中生物等效限界值调整的公式以及相应样本含量的估算方法。
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2楼2024-01-10 13:35:48
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jiangliqun

木虫 (著名写手)

农民
关于质量管理体系之CAPA，Corrective Action and Preventive Action
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3楼2024-06-27 10:14:52
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asdjml

至尊木虫 (知名作家)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
老师的OEB计算连接失效了
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4楼2024-07-11 08:29:50
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jiangliqun

木虫 (著名写手)

农民
引用回帖:
4楼: Originally posted by asdjml at 2024-07-10 12:29:50
老师的OEB计算连接失效了

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5楼2024-07-15 09:21:54
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匿名

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6楼2024-07-16 18:20:17
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jiangliqun

木虫 (著名写手)

农民
毒理数据查询
大杀器：EMA-EPAR文件

CPDB数据库
https://files.toxplanet.com/cpdb/cpdb.htmlCPDB(Carcinogenic Potency Database，致癌性数据库)，由加利福尼亚大学和劳伦斯伯克利实验室开发，收录了自1950年代以来进行的6540项慢性、长期动物癌症实验结果的标准化分析，只提供1980~2011年间的信息，现已不再更新。CPDB收录的毒理学数据（鼠伤寒沙门氏菌Ames试验结果、不同种属动物的TD50等）被各国药监机构广泛认可，可直接使用，一般选择最低的TD50值进行AI（Acceptable Intakes，可接受摄入量）值计算。
ATSDR数据库
https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiledocs/index.htmlATSDR(Agency for Toxic Substances and Disease Registry ) 是美国卫生与公众服务部下属的一个联邦公共卫生机构，总部设在乔治亚州亚特兰大。该数据库提供详细的Tox profiles，该数据收载了较多的ICH Q3D 未收载的元素杂质的毒性报告。如Zn, Al, Mn等，使用操作如下：（1）按首字母选择（2）点击（3）点击后即可看到毒性数据报告，点击PDF文件下载即可

TOXNET毒理学数据库5
网址：https://toxnet.nlm.nih.gov/
简介：Toxnet是美国国家医学图书馆(NLM)的化合物毒性相关数据库，包括药品毒理学、危险化学品和其它相关领域的信息，从Toxnet可对下列子数据库进行检索。
HSDB(危险化合物数据库)：内含4500种毒性(或可能具有毒性的)化学药品，以及其毒性、对环境的影响、化学安全性、废弃物处置等相关领域的信息。
TOXLINE®：包括药物和其它化学物质的生物化学、药理学、生理学、毒理学的文献数据库。其中有300万条引文、几乎都有摘要和/或检索条、以及CA登录号。
ChemIDplus：对NLM数据库中的化学物质提供结构式和专业信息。
IRIS(综合风险信息系统)：由美国环保署(EPA)建立的在线数据库，内含500多种化学物的EPA致癌和非致癌性健康危险评估。
TRI(毒性化学药品的排放调查)：内含1995-1999年每年向外界排放的毒性化学药品估计量，其中包括这些化学物质的名称、性状描述，以及排向大气、水域或土地的毒性化学物质量。
CCRIS(化学致癌作用研究信息系统)：内含8,000多种化学物质短期或长期生物分析所得的评估数据及信息。这些分析涉及到致癌物、诱变剂、辅致癌物质和肿瘤启动物质、致癌物的抑制剂和代谢物。
GENE-TOX：内含3,000 多种化学物质的基因毒理学测试结果。
DART®/ETIC(发展与再生毒理学/环境畸形学信息中心)：本库收录了自1950年来发表的有关畸形学和发展毒理学的文献。
检索方式：一般直接检索，结果会按照子数据库结果分条列出，选择相关的子数据库结果点击即可。

2. Drug future化合物质毒性数据库5
网址：https://www.drugfuture.com/toxic/
简介：该数据库为化学品毒性数据库，收载约 15万 个化合物（包括大量化学药物）的有关毒理方面的数据，如急性毒性、长期毒性、遗传毒性、致癌与生殖毒性及刺激性数据等，并提供数据来源。该数据库为药物开发者提供大量活性物质毒理学、化学安全性方面的资料。
数据信息
RTECS主要包括以下六大类化学物质的毒性数据：
直接刺激性(Primary irritation)
致突变性(Mutagenic effects)
对生殖的影响(Reproductive effects，即致畸性)
致肿瘤性(Tumorigenic effects)
急性毒性(Acute toxicity)
其他多剂量毒性
检索方式：该库提供多种方式查询，包括CAS登记号、英文名、RTECS登记号、化学名称、商品名、研发代号等。
注意：库中数据大部分都较为久远，一些较新的化合物不被列入；此外，此数据库查询时会有一些bug，如需查询一个化合物，最好通过不同方式如CAS号，通用名多次查询，因为有些化合物可能通用名查不到，CAS号却能查到。

3. MolAid化学一体化平台5
网址：https://chem.molaid.com/
简介：MolAid收录全球数以亿计的化学品数据，提供精准数据信息，包括物化性质、毒理性、反应、文献、晶体、谱图、安全等信息数据。支持查询化合物、了解物质性质、寻找购买信息、查询反应条件、设计反应路线、谱图查询、预测性质及谱图等，实现合成实验全场景覆盖。
数据信息：
MolAid的毒理性数据包含了多类信息，检索相应化合物后可进入其详情页查看：
检索方式：支持多种化合物标识符检索，结构式、子结构、相似性检索。

4. ChemBlink4
网址：https://www.chemblink.com/indexC.htm#opennewwindow
简介：此网站提供化合物的安全技术说明书(MSDS)，说明书中毒性一栏(Toxicological Information)会提供化合物的一些毒性数据。
检索方式：首页检索(该数据库检索与Drug future-化学物质毒性数据库类似，需通过CAS号和化学名等多次检索，有时候CAS号搜不出来，化学名可以)
5. 上海有机所物质毒性数据库5
网址：https://organchem.csdb.cn/ssdb/m ... 61500000004642b7d2d
简介：物质毒性数据库属上海有机所化学专业数据库系统的一部分，收录了化合物的毒性数据，包括物质的各种毒性实验数据、美国研究状况和化合物毒性标准、各国职业场所化合物毒性暴露限度、毒性作用、相关参考文献等信息。
数据信息：
毒性实验类型(如急性毒性、致突变性、生殖毒性等)、
测试类型（如LD50、LC50等）、
测试物种(如大鼠、小鼠、兔等)、接触途径（如口服、腹腔注射、静脉注射）以及使用剂量。
毒性作用则包括了各种毒理作用，如肝毒性、神经毒性、耳毒性等。
检索方式：用户可通过化合物的信息（如名称、cas号码、srn号、分子式等）查询指定化合物的全部毒性数据，也可以根据毒性作用类型来浏览所有化合物，也可以根据毒性实验数据对化合物进行筛选。

ECHA database of registered compound data
https://echa.europa.eu/informati ... gistered-substances网站说明：欧洲化学品管理局，是欧盟的一个机构。执行欧盟的化学品立法来保护公众的健康和环境。https://link.zhihu.com/?target=h ... gistered-substances

8、Summary of Product Characteristics (SmPC)
https://www.medicines.org.uk/emc/网站说明:拥有超过14000份文件,所有这些文件都经过了英国或欧洲的药品许可政府机构的检查和批准。该网站可以查询药品安全限度相关的信息。

6. pubChem
网址：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
简介：PubChem是美国国立卫生研究院 (NIH)的开放化学数据库。可以查询成分有关化学结构、标识符、化学和物理特性、生物活性、专利、健康、安全、毒性数据等的信息。PubChem的数据信息被划分成三个相互关联的数据库，即PubChem Substance、PubChem Compound和PubChem BioAssay，这三个数据库都隶属于NCBI的Entrez信息检索系统。
7. NTP美国国家毒理部网站4
网址：https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch
简介：这个网站是美国国家毒理部网站，提供了广泛的毒理学信息和资源。该网站属于联邦政府官方网站，以.gov结尾，确保了信息的官方性和安全性。其成立时间较早，由于更多的关注的是环境中有害物质对人的影响，所以涵盖的化合物数量较少。
8. 摩贝化学5
网址：https://www.molbase.cn/?gclid=CMnv2Kj7lM4CFQMrvQodbWQE-A
简介：摩贝是一个化学品电商综合服务平台。其中包含了化合物的百科信息。在百科信息中，可以查询到相关化合物的毒性信息。
检索方式：用户可通过化合物的信息（如名称、cas号码、srn号、分子式等）查询化合物，也可通过结构式与官能团检索。
9. 厚生劳动省5
网址：https://www.molbase.cn/?gclid=CMnv2Kj7lM4CFQMrvQodbWQE-A
简介：日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW）是日本负责医疗卫生和社会保障的主要政府机构。其化学物质毒性数据库，提供化学物质的安全性和毒性数据。该数据库可通过其官方网站访问，以支持化学品风险管理。以CAS75-07-0为例：（1）输入CAS号（2）点击检索 （3）点击进入即可查看到具体信息  以英文搜索，搜索结果亦可
10. OECD全球化学物质信息网
网址：www.echemportal.org/echemportal/
简介：OECD（经济合作与发展组织）全球化学物质信息门户网站（eChemPortal）是一个提供化学物质信息的全球性平台。它为公众提供免费的化学品特性信息：物化性质、生态毒性、毒性、环境命运和行为、分类和标签、及暴露和使用等。
检索方式：eChemPortal允许按化学名称和编号、化学性质和GHS分类同时搜索报告和数据集。

IPCS（International Programme on Chemical Safety，国际化学品安全规划小组）数据库
https://link.zhihu.com/?target=h ... /lang--en/index.htm
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7楼2024-07-17 12:04:30
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