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乐研_试剂

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[交流] 不对称CuAAC反应的“秘密武器”---新型大位阻PYBOX配体

通过发展新型手性配体，来实现目前难以企及的高效高选择性反应，进而实现新型手性化学空间的构筑，是新物质创造的前沿研究领域。手性吡啶双噁唑啉（PYBOX）配体是由Nishiyama等首次合成的一类优势配体1，目前已在几十种反应中广泛应用2。尽管该类配体经常在新反应研发中被发现优于其他配体，但吡啶的平面结构不利于其形成紧凑手性口袋来实现优异的对映选择性。改造该类配体的传统方法是变换手性噁唑啉环的取代基，针对吡啶部分修饰的研究还不多3。华东师范大学周剑教授团队在发展不对称铜催化的炔烃-叠氮环加成反应（CuAAC）时，发现在吡啶C4位引入不同电性的“大位阻”取代基可以灵活方便地改变配体的电性和位阻效应以及形成更有效的手性口袋，进而运用所发展的吡啶C4位具有大位阻苄氧基、膦酸酯基或砜基取代基的新型PYBOX配体，实现了系列传统PYBOX配体难以实现的不对称CuAAC反应。

研究发展该类具有大位阻功能基的新型PYBOX配体始于利用PYBOX配体来发展不对称CuAAC反应。尽管实现了首例高对映选择性的不对称CuAAC反应4，但他们认识到利用传统PYBOX配体发展去对称化CuAAC反应，难以在取得高对映选择性的同时抑制非手性双三氮唑的生成，进而根据普遍认为的双铜催化机理5，设想在吡啶C4位引入大位阻取代基来形成更紧凑的手性口袋，并通过其电子效应来调控中心金属铜的Lewis酸性，从而改善与炔烃或叠氮类底物的相互作用来帮助选择性控制。该设想通过四类不对称CuAAC反应证实。

具有“给电子”的C4位大位阻苄氧基的手性BO-PYBOX配体，成功实现了双乙炔基膦氧化合物的去对称化CuAAC反应6。吡啶C4位的大位阻苄氧基的引入显抑制了非手性双三氮唑的生成，同时有利于提高对映选择性控制。该类配体在外消旋膦氧单炔的动力学拆分及不对称CuAAC反应中同样优于传统PYBOX配体（图一）。

图一

BO-PYBOX配体在前手性1,3-双叠氮叔醇的去对称化CuAAC反应7中也有助于提高反应的选择性（图二）。

图二

具有“拉电子”的C4位大位阻膦酸酯基的手性PHO-PYBOX配体在a-乙炔基取代叔醇的动力学拆分和不对称CuAAC反应中取得优异结果8，比C4位具有氯或三氟甲基等拉电子取代基的配体或其他给电子取代基的配体都优越，且对映选择性随膦酸酯基位阻效应的增加而升高（图三）。

图三

具有“拉电子”的C4位大位阻砜基的手性SP-PYBOX配体成功应用于外消旋三级叠氮的动力学拆分和不对称CuAAC反应中9。具有C4位给电子取代基的BO-PYBOX配体不能催化该反应，而具有其他C4拉电子取代基的配体的反应结果也不理想（图四）。

图四

针对砜基取代PYBOX配体实现的外消旋三级叠氮的不对称CuAAC反应进行理论计算表明，吡啶C4位砜基的吸电子效应可以增强中心金属铜的Lewis酸性，进而更好地与外消旋叠氮作用；同时大位阻砜基的引入可以形成更为拥挤的手性口袋，能更好地区分两种对映异构体，进而实现理想的对映选择性控制。

除上述不对称CuAAC反应，周剑教授团队发展的新型PYBOX配体还被应用于不对称A3偶联-羧化环化串联反应10，Strecker反应以及炔丙基取代等多种类型的不对称催化反应中，且均表现出较简单PYBOX配体优秀的催化活性。此外，该类配体还可与镧系金属络合形成单核或多核金属络合物，进而用于发展多种不对称催化新反应。

周剑，华东师范大学教授。曾获国家优秀和杰出青年基金资助，入选上海市优秀学术带头人，英国皇家化学会会士和科技部中青年科技创新领军人才。主要致力于发展导向季碳手性中心的不对称催化高效构建的新策略、新催化剂和新试剂。通过发展“废弃物协同串联催化“和磷酰胺双功能催化等协同活化策略，以及双功能硅试剂，围绕一些药物优势骨架发展了系列新反应在J.Am.Chem. Soc.;Angew. Chem. Int. Ed.;Acc. Chem. Res.;Chem. Rev. 等期刊上发表论文120余篇，并应Wiley出版社邀请撰写并出版专著《Multicatalyst System in Asymmetric Catalysis》。

参考文献
1.H.Nishiyama,H.Sakaguchi,T.Nakamura,M.Horihata,M.Hondo, K. Itoh, Organometallics, 1989, 8,846.

2.a)G.Desimoni,G.Faita,P.Quadrelli,Chem.Rev. 2003,103,3119; b) S. A. Babu, K. K. Krishnan, S. M. Ujwaldev,G.Anilkumar, Asian J. Org. Chem. 2018, 7,1033;c) K. R. Rohit, S. M. Ujwaldev, S. Saranya, G. Anilkumar, Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 2338; d) R. Connon, B. Roche, B. V. Rokade, P. J. Guiry, Chem. Rev. 2021, 121, 6373.

3 H. Nishiyama, S. Yamaguchi, M. Hondo, K. Itoh, J. Org. Chem. 1992, 57, 4306.

4.F. Zhou, C. Tan, J. Tang, Y.-Y. Zhang, W.-M. Gao, H.-H. Wu, Y.-H. Yu, J. Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135‚ 10994.

5.B. T. Worrell, J. A. Malik, V. V. Fokin, Science 2013, 340, 457.

6.R.-Y. Zhu, L. Chen, X.-S. Hu, F. Zhou, J. Zhou, Chem. Sci. 2020, 11, 97.

7.C. Wang, R.-Y. Zhu, K. Liao, F. Zhou, J. Zhou, Org. Lett. 2020, 22, 1270.

8.K. Liao, Y. Gong, R.-Y. Zhu, C. Wang, F. Zhou, J. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8488.

9.Y. Gong, C. Wang, F. Zhou, K. Liao, X.-Y. Wang, Y. Sun, Y.-X. Zhang, Z. Tu, X. Wang, J. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301470.

10.X.-T. Gao, C.-C. Gan, S.-Y. Liu, F. Zhou, H.-H. Wu, J. Zhou, ACS Catal. 2017, 7, 8588.

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