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乐研_试剂

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[交流] 武汉大学周强辉团队--开启“Pd/NBE协同催化”新征程

许多重要的药物、活性天然产物、催化剂、配体以及有机功能材料都包含多取代芳烃结构单元。这些芳基功能分子广泛应用于能源、催化、环保和医学等领域，对国民经济和人民生命健康都至关重要。据统计，2022年全球最畅销药物排行榜前200的小分子药物中超过180种含多取代（杂）芳烃结构，其中eliquis（阿哌沙班）和revlimid（来那度胺）的销售额都超过了120亿美元。此外，作为平板显示基础的液晶材料多数也含有多取代芳烃结构单元。因此，多取代芳烃是构建芳基功能分子的基石，芳基功能分子和材料的开发与应用有赖于多取代芳烃高效制备方法的发展。

钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化（即Catellani反应）是一种制备多取代芳烃的有效策略，它把交叉偶联与C−H键活化结合起来，可依次对芳基碘化物邻位C−H键和原位C−I键进行修饰，从而实现双/多官能转化。与制备多取代芳烃的一些经典方法相比（如芳香亲电/亲核取代（SEAr/SNAr）、交叉偶联和C−H键活化等），Pd/NBE协同催化具有一定的效率优势。根据该反应的机理可知，NBE在Pd/NBE协同催化中扮演了至关重要的角色。NBE是含有高张力的内烯烃，其独特的[2.2.1]桥环骨架确保了Pd/NBE协同催化反应的顺利进行，体现在如下三个方面：（1）NBE的双键对Ar–Pd键的快速迁移插入优先于原位的直接交叉偶联；（2）无β-H消除途径，促进芳烃的邻位C–H键活化；（3）通过位阻促进的β-C消除再生NBE参与下一个催化循环。因此，发展新型的NBE共催化剂对Pd/NBE协同催化的发展至关重要。

武汉大学周强辉团队一直致力于有机功能分子的高效合成研究。近年来，该团队聚焦于Pd/NBE协同催化策略开发多取代芳烃的合成新方法，并应用于复杂芳基功能分子的高效全合成。迄今，周强辉课题组已经在Pd/NBE协同催化领域取得了一系列研究进展，开发了一系列新型的NBE衍生物，建立了自己的NBE共催化剂库，并基于该NBE库发展了多种新型官能团化试剂，实现了一系列复杂芳基功能分子的合成，显著提高了合成效率。近年来，该团队在挑战性更大的催化不对称Pd/NBE协同催化领域也取得了重要成果。

01 Pd/NBE协同催化构建芳并环工具箱
2018年以来，周强辉课题组陆续发表了一系列高效的构环反应，用于构筑芳并杂环和芳并碳环骨架，并应用于多种药物分子和复杂天然产物的高效全合成。他们选取简单易得的环氧化物、氮杂环丙烷、含（高）烯丙醇片段的烷基溴代物和含环己酮片段的胺化试剂等为新型双功能试剂，通过Pd/NBE协同催化，一步构建了包括异色满、苯并氧杂环庚烷、苯并二氢呋喃、1,3-cis-四氢异喹啉、1,3-trans-四氢异喹啉、1-亚烷基-四氢异喹啉、二氢化茚、四氢化萘以及含氮桥环等骨架。这些新反应组成了非常有用的“芳并环工具箱”[1]，实现了多组分反应和串联反应的有效衔接，同步提升了构环反应的原子经济性、步骤经济性和产物分子结构的复杂度，具有良好的全合成应用潜力。

该课题组以开发的“芳并环工具箱”中的构环新反应作为关键步骤，完成了包括抗失眠药ramelteon（雷美替胺，商品名：RozeremTM）的“三步合成法”（ChemCatChem 2019, 11, 5762；授权专利：ZL 201910759938.4），镇痛药eptazocine（依他佐辛，商品名：SedapainTM）的“四步合成法”（ACS Catal. 2018, 8, 4783; 授权专利：ZL 201810299022.0）、抗癌活性天然产物(–)-berkelic acid的八步全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5141）、抗炎生物碱dactyllactone A的首次全合成和四氢异喹啉生物碱cularine（Sci. China Chem. 2023, DOI: 10.1007/s11426-022-1526-7）、stepharine与pronuciferine（Synthesis 2023, DOI:10.1055/a-1984-0755）、korupensamines A & B以及michellamines B & C（Angew. Chem. Int. Ed. 2022,61, e202205245）的高效全合成。

02 Pd/NBE协同催化高效构建多取代甲基化芳烃
研究表明在候选药物中引入一个或多个甲基往往可显著调节其药理参数，这种效应被医药界称为“神奇的甲基化效应”。因此，甲基化修饰成为新药研发中最常用的策略之一。然而，现有的芳烃甲基化策略大都只能实现单一的甲基化，所制备的甲基化产物的结构多样性比较受限。

针对新药研发的迫切需要和现有甲基化方法的不足，2019年，该课题组报道了基于Pd0/NBE协同催化的双任务型芳烃甲基化策略，以廉价的对甲苯磺酸甲酯（CH3OTs）或磷酸三甲酯（OP(OCH3)3）作为甲基化试剂，通过调控Pd0/NBE的协同催化活性，实现了芳基卤化物邻位C−H键的甲基化，同时原位C−X键还可发生六种不同类型的偶联反应。该策略具有很好的底物适用范围和官能团兼容性，可制备多样化的甲基化芳烃，并成功应用于非天然α-氨基酸的合成以及复杂药物分子的后期修饰。此外，氘（D）和13C标记的该类甲基化试剂也容易获得，从而可非常方便地制备同位素标记的甲基化芳烃（如CD3和13CH3）。

J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15986; ZL 201910695981.9

03 Pd/NBE*协同催化高效构建轴手性和中心手性
2020年，该课题组发展了钯/手性降冰片烯协同催化高效构建联芳基轴手性化合物的模块化策略。该方法官能团兼容性好、对映选择性高，具有良好的步骤经济性，并易于放大。鉴于芳基卤化物底物的广泛性和终止试剂的普遍性，该方法提供了一种通用的模块化平台技术。此外，当芳基化试剂含有2-酮羰基时，可通过“轴对点手性转移”（axial-to-point chirality transfer），高对映选择性地制备手性芴醇。在上述研究基础上，该课题组还发展了“轴对轴手性转移策略”(axial-to-axial chirality transfer)，高效制备了C-N轴手性菲啶酮，以及通过“轴对轴的手性诱导策略”(axial-to-axial diastereoinduction)，高立体选择性制备邻二轴手性三联苯。另外，该课题组还发展了基于Pd0/NBE*不对称协同催化的“动力学拆分新策略”，成功应用于溴代叔苄醇外消旋体的拆分，制备高光学纯度的手性苯并吡喃，并同时回收手性叔苄醇，选择因子（S）高达544。

04 基于Pd/NBE不对称协同催化策略构建平面手性
平面手性二茂铁在催化、材料和生物医学等领域得到了广泛的应用，是迄今最重要的一类平面手性骨架。目前，1,2-二取代平面手性二茂铁的合成策略已经较为丰富。相比之下，1,3-二取代平面手性二茂铁的合成方法非常有限，且主要采用间接的方式，涉及繁琐的多步操作或手性拆分。
为破解1,3-二取代平面手性二茂铁的合成难题，最近，该课题组在钯和手性氨基酸配体（MPAA）促进的二茂铁邻位C−H键不对称活化的研究基础上，发展钯/降冰片烯接力协同催化的策略，实现了二茂铁远程C−H键不对称活化和芳基化，直接制备常规方法难以合成的1,3-二取代和1,2,4-三取代平面手性二茂铁化合物。这种策略也可以应用于平面手性二茂钌的高效制备。该方法具有底物适用范围广、官能团耐受性好和对映选择性优秀等优点。所得产物可方便地转化为新颖的平面手性配体和催化剂，在不对称催化中展示出良好的应用潜力。

Nat.Chem.2023,15,815.

05 “Borono-Catellani”反应
迄今，Pd/NBE协同催化的研究主要聚焦于Pd0/NBE协同催化，以活性较高的芳基碘化物为底物。芳基硼酸是一类与芳基碘化物性质迥异的试剂，具有稳定易得、数量庞大（多为商品化试剂）等优点。该课题组率先提出“Borono-Catellani反应”的概念，以芳基硼酸为底物，通过PdII/NBE协同催化新机理制备多取代芳烃。这一反应突破了Catellani反应的经典范畴，极大的丰富了该领域的内涵。该方法具有原料廉价易得、条件温和、室温敞口操作、无需添加膦配体和官能团兼容性好等优点（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7161）。此外，该课题组还发展了PdII/NBE协同催化促进的芳基硼酸酯邻位C−H键芳基化以及邻位C−H键胺化反应（Org. Lett. 2019, 21, 3323；Chem. Sci. 2019, 10, 8384；专利号：ZL 201910610239.3）。更为重要的是，“Borono-Catellani反应”基于PdII/NBE协同催化新机理，反应条件温和，与传统的Pd0/NBE协同催化截然不同，这两个反应条件可以正交互补，从而可以在特定的底物中交替进行，快速制备复杂多取代芳烃，具有很好的合成应用价值。

周强辉教授

周强辉，教授，博导，2005年毕业于北京大学化学与分子工程学院，获学士学位，导师为吴瑾光教授和李维红副教授；2010年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获理学博士学位，导师为马大为教授；2011–2015年，在美国Scripps研究所从事博士后研究，合作导师为Phil S. Baran教授。2015年至今，任武汉大学化学与分子科学学院教授。周强辉教授一直致力于生物活性分子的高效全合成、药物绿色工艺开发、目标导向与结构多样性导向的创新合成方法学研究以及相关的化学生物学和药物化学等交叉研究。周强辉教授获得国家自然科学基金委杰出青年科学基金项目资助，曾荣获武汉大学杰出青年（教职工）（2023年）、药明康德生命化学研究奖（2022年）、湖北省化学化工青年创新奖（2019年）和Thieme Chemistry Journals Award（2017年），入选国家高层次人才青年项目（2015年）。在学术兼职方面，担任中国化学会工艺化学专业委员会副秘书长以及Science of Synthesis、Green Synth. Catal.和《有机化学》的青年编委。

参考文献
1.Hong-Gang Cheng, Shihu Jia and Qianghui Zhou*. Acc. Chem. Res. 2023, 56, 573–591.
2. Hong-Gang Cheng, Chenggui Wu, Han Chen, Ruiming Chen, Guangyin Qian, Zhi Geng, Qiang Wei, Yuanyuan Xia, Jingyang Zhang, Yuming Zhang and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3444–3448
3.Zeshui Liu, Guangyin Qian, Qianwen Gao, Peng Wang, Hong-Gang Cheng, Qiang Wei, Qi Liu and Qianghui Zhou*. ACS Catal. 2018, 8, 4783–4788.
4.Shuqing Chen, Ze-Shui Liu, Tao Yang, Yu Hua, Zhiyu Zhou, Hong-Gang Cheng and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7161–7165.
5.Guangyin Qian, Miao Bai, Shijun Gao, Han Chen, Siwei Zhou, Hong-Gang Cheng*, Wei Yan and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10980–10984.
6.Qianwen Gao, Yong Shang, Fuzhen Song, Jinxiang Ye, Ze-Shui Liu, Lisha Li, Hong-Gang Cheng and Qianghui Zhou*. J. Am. Chem. Soc. 2019,图片 141, 15986–15993.
7.Ze-Shui Liu, Yu Hua, Qianwen Gao, Yuanyuan Ma, Hua Tang, Yong Shang, Hong-Gang Cheng and Qianghui Zhou*. Nat. Catal. 2020, 3, 727–733.
8.Hong-Gang Cheng, Zhenjie Yang, Ruiming Chen, Liming Cao, Wen-Yan Tong, Qiang Wei, Qingqing Wang, Chenggui Wu, Shuanglin Qu* and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5141–5146.
9.Yu Hua, Ze-Shui Liu, Pei-Pei Xie, Bo Ding, Hong-Gang Cheng, Xin Hong* and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12824–12828.
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11.Qianwen Gao, Chenggui Wu, Shuang Deng, Lisha Li, Ze-Shui Liu, Yu Hua, Jinxiang Ye, Chang Liu, Hong-Gang Cheng, Hengjiang Cong, Yinchun Jiao and Qianghui Zhou*. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7253–7260.
12.Miao Bai, Shihu Jia, Jingyang Zhang, Hong-Gang Cheng, Hengjiang Cong, Shanshan Liu, Zhiqian Huang, Yaoguo Huang, Xiaoming Chen and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205245.
13.Ze-Shui Liu, Shuang Deng, Qianwen Gao, Yu Hua, Hong-Gang Cheng, Xiaotian Qi* and Qianghui Zhou*. ACS Catal. 2023, 13, 2968–2980.
14.Shihu Jia, Miao Bai, Siwei Zhou, Ruiqing Sheng, Hong-Gang Cheng* and Qianghui Zhou*. Sci. China Chem. 2023, DOI: 10.1007/s11426-022-1526-7.
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