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yexuqing木虫之王 (文学泰斗)
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制药界的61亿美元瓶颈：AI来解？
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最新研究显示，一款新药从0到上市需花费61亿美元，远高于此前市场预期的26-28亿美元，制药界已将降本希望投向AI。 当下，诞生于深度学习领域的各种全新软件技术和数据处理方法，在经历学界多年积累优化后获得性能飞跃。AI方法在不同领域层出不穷的新应用头角崭露，吸引了来自各行各业顶尖团队的深切关注。 人们正不懈挖掘AI方法解决技术前沿难题的潜力。而在医学界，先行者又越过了重要一关。 英矽智能宣布，他们成功将旗下第一个由AI研发的小分子药物ISM3091授权给全球知名生物制药公司Exelixis，获得8000万美元的预付款，此外还将获得基于后续进度的里程碑和销售分成。 ISM3091这款药物由英矽智能生成式人工智能平台设计，是全球潜在同类最佳（Best in class）USP1抑制剂。其不仅在今年4月获得了FDA的临床试验批准，还成为了亚太地区首个成功对外授权的AI研发药物，也成为今年国内首付款最高的小分子药物。 值得一提的是，Exelixis对于英矽智能并不是一个普通的合作伙伴，他们曾成功研发出广泛应用于多种癌症的“万金油”卡博替尼，几年内就将其从一款孤儿药发展成了治疗肾脏、肝癌和甲状腺癌的主流癌症治疗产品。 AI辅助新药研发的研发模式和围绕研发成果的交易，似已掀起一股风潮，从美国向全球扩散。AI在药物研发过程中究竟起到何种促进，AI辅助研发的药物有多大机会成功上市，这些都成为新的关注焦点。 AI如何提升药物研发效率？ 在2022年3月的《今日药物发现》上，一项研究概述了辉瑞使用人工智能取得的成功。 该研究发现，这家制药公司使用人工智能和其他行业领先的技术和策略，实现了21%的端到端临床成功率——远高于同行11%的平均成功率。 今年刚发布的最新研究显示，大型制药公司从零开始将一种药物上市的平均成本已超过61亿美元。而此前市场估计的这一数字普遍在26-28亿美元。 面对不断上升的研发成本，医药界不得不将目光聚焦到AI领域。算法、数据、算力是AI辅助药物研发的三个核心。 在算法上，融入AI工程方法的药物研发，按照技术演进可区分三种模式。 第一种模式，利用计算机直接辅助药物设计，这个阶段基本上还是使用基于一些规则或统计方法，筛选已知的化合物库，“智能”相对不足。 第二种模式，是用机器学习（ML）来预测分子结构和分子的某种生物活性之间的关系，更多基于数据驱动。这一模式下，药物开发过程具备了一定的“人机互动”。 当前流行的第三种，基于第二种模式的理论基础，加入处于爆发性提升中的生成式AI技术，同时实现药物研发的效率提升和新药设计思路的拓展。 而当前，人工智能算法在药物发现中的主要应用是：药物靶点的识别和验证、化合物的虚拟筛查、全新药物设计、药物再定位以及治疗反应生物标志物的识别。 英矽智能向见智研究介绍，目前业界已经运用生成式AI在靶点新颖性、可信度和商业可行性之间探索一个精妙平衡。 通过生成式AI技术成功找到了具备优秀成药潜力的新分子结构。新技术的加持为药物设计带来了空前的灵活性，远超依赖传统使用AI方法的先前项目；不仅如此，设计成果通过传统药物化学评价的机会也有大幅提升。更进一步地，使用不同AI方法进行了多维度的优化，显著降低药物在目标靶点之外的生化影响。 如果基于传统药物库进行筛选组合，这一目标的实现会变得极其困难，近乎“不可能任务”。但现在，生成式AI就像点金石，帮助科研人员构造出近乎完美的“钻石”级分子，无需再从零开始碰运气。这一全新研发过程，本身也在实现飞轮般的正向循环，每一次取得的成功，都将反过来助力系统效率的提升。 结果就是，在生成式AI模型助力下的新药研发，其选定的分子质量获得总体提高，研发成本也大幅降低。 一部分跟上技术潮流的创新药企已经纷纷看到，AI能在研发初期阶段提供巨大的帮助，让整个药物开发过程更加高效和经济。即使是稳健的老牌制药巨头也无法拒绝这一新技术趋势的吸引力，因为传统药物研发也逐渐显现可选开发品种受限的困境。 为了获得宝贵的管线覆盖优势，即使与外部AI药研公司合作也能构成双赢局面——药企得到更多的药物品种，AI药研公司则取得费用或里程碑付费合同。 另一方面，当老牌药企选择了此类合作，虽然后续开发是基于AI选定的目标展开，但研发流程仍是通过细胞和动物模型检验、进行大规模毒理实验，最后进入人体临床试验。因此，相比传统研发方法，与提供AI模型服务的药研公司合作，只存在短期内即可验证的效率优劣，而不会对新药的研发生产周期引入其它风险。 不过，类似合作不一定涉及数据共享。使用AI模型的药企，大多会避免将数据开放给外部合作方；外部的AI技术服务商更不可能让客户接触宝贵数据。双方会小心地维系以维系数据在合作关系中的“系统内外“区隔。 因为数据问题的存在，按照新药研发企业和AI模型服务之间的不同关系，可以划分出三种不同的商业模式：AI SaaS（软件即服务）、AI CRO（合同研究组织）和AI biotech（生物技术公司）。 其中，AI SaaS提供AI药研平台和SaaS化软件的私有部署和使用服务给用户，实现客户数据利用；AI CRO直接对客户提供基于自有数据构建的AI模型所输出的药物发现结果；而AI biotech利用自有数据并自研AI技术，通过二者自主研发新药。 三种模式各有利弊，创新药企在三者里选择，只为让AI技术匹配自身禀赋实现最高效用。 推动药物上市是下一个行业标志事件 AI在药物研发的潜力不断展现，其中不少案例在临床试验中已逐渐接近后期。这不仅提高了业界对于AI药物商业化的信心，也推动交易价格不断攀升。 在此次英矽智能创亚太地区记录的8000万美金首付款对外授权之外，业界还有多项大额首付款的开发权益交易。 制药巨头阿斯利康也在AI领域展开新动作。其子公司Alexion本月与Verge Genomics，一家专注于利用AI研发神经科学药物的生物技术企业，达成了一项长达四年的合作协议。 根据协议，Verge Genomics将得到高达4200万美元的预付款和公司股权，以及有可能额外获得的高达8.4亿美元里程碑付款。更进一步，该公司还将从合作开发的任何产品全球销售中获得版税。 更早前的22年12月，武田制药以40亿美元的首付款和高达20亿美元的潜在销售里程金，收购Nimbus Therapeutics使用AI开发的TYK2抑制剂NDI-034858。这笔交易震惊了业界。 NDI-034858在最近的银屑病IIb期试验中表现出色，武田表示正在考虑拓展适用于多种自身免疫性疾病。 这笔天量首付款已成为足以代表大型药企立场的标志性决策。这不仅是Nimbus Therapeutics在AI药物发现领域的一次重要胜利，也进一步佐证了AI在加速药物研发和提高成功率方面备受行业的期待。 制药巨头们这一系列动作被市场解读为新型AI技术在药物研发领域影响力激增的讯号。而技术承诺距离兑现仍差关键一步，全市场无不期待第一款AI药物通过临床成功上市，实现商业化目标。在那一刻之前，一切的许诺和溢价仅仅只能落在纸面上。 新时代开启，而数据为王 AI领域的一系列大额授权交易，毫不意外地带来了相关公司的融资潮。 近期获得英伟达5000万美元投资的Recursion早已是行业瞩目的新锐。公司自创立起，一直着力于通过良好数据实现优势。截至目前，Recursion已拥有超过25PB的相关医药生化数据用于模型训练和改进，这些数据成为公司无与伦比的核心资产。 在一个满载自动化器械的仓库里，公司每周都有数百万次科学实验在进行，不断地为已有的数据库增添新条目。Recursion公司的CEO和联合创始人Chris Gibson透露，他们的目标是建立一个描述生物学和化学如何交互和工作的基础模型。这样的模型有潜力从根本上改变药物研发全过程。 优质数据至上同样镌刻在国内AI制药公司的基因中。 自2011年以来，英矽智能就开始了一场与时间竞跑的数据收集之旅。公司向见智研究表示，自12年前开始收集公开的受资助医药研发相关数据（数据基于海外受资助医药研发项目在法定要求下的可靠披露），同时也一直珍视和精炼自身研发生产过程中产生的巨量数据。这些多年的积累，成为公司现阶段的护城河。 AI融资潮席卷，拼硬件成为另一个必选项 在今年7月与英伟达达成合作后，Recursion宣布使用Nvidia云服务，向客户分发基于自家模型的AI药物开发服务。 Recursion的CEO Gibson表示，除数据之外，公司于2021年投资2500万美元购买GPU建造的超级计算机也带来了无可替代的先发优势。 当时，投资GPU在制药界被认为是一种奇怪的选择。然而，公司CEO坚信AI制药将成为一场“淘金热”。从业者们很快会发现自己其实就站在金矿上，而足以基于大量数据开发出先进模型的超级计算机，会成为Recursion的“铁镐和铲子”。 英矽智能也在类似决策上展现出不输于前者的前瞻性。 今年6月，英矽智能在港交所提交了招股说明书，成为焦点的除了其AI技术外，还有它先进的大规模实验室。尽管建设AI大模型实验室这一决策曾遭到了不少质疑和反对，但公司创始人Alex Zhavoronkov毫不犹豫地坚持推进了相关计划。 现在回望，这个大胆的举措为公司带来了巨大回报。该实验室产生整理了大量独有的内部数据，并将公司的AI平台打磨得极其出色。诞生在实验室中的高质量数据成了已有数据资产的重要补充，进一步提升公司的AI能力。如今，实验室已经转变为一个高效的数据工厂。 而最令人印象深刻的是，英矽智能现在已经能够实现完全自动化的靶点和化合物选择，以消除人为误差和偏见的技术模式，提供对内和对外的研发支持。 在AI领域，算法、数据和算力始终被视为三大支柱。而眼下，随着AI辅助药物研发的不断发展，这三者在制药行业里发挥的作用也日渐凸显。当前创新药企对三者的不懈追求，表明前沿的AI技术正在为新药研发行业奠定全新的投入产出范式。 或许在不远的未来，行业内所有公司都将面临类似的抉择。是选择AI SaaS的软件服务模式，还是走AI CRO的纯粹外包路线，亦或是自己发展成为一家具备AI技术研发能力的生物科技公司？完美答案并不存在，但毫无疑问，AI已来。 |
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