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Nature新进展：人体免疫系统在癌症免疫监测上也有昼夜节律
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人体昼夜节律不仅在消化系统、神经系统等都有体现，在免疫系统里也发挥着不可忽视的作用。人体免疫系统的癌症免疫监视过程是一种肿瘤抑制机制，可以保护宿主在其整个生命周期内免受癌症发生。然而，尚不清楚癌症免疫监视以及与之相关免疫治疗的有效性是否有昼夜节律。 最近来自顶尖杂志《自然》的一项研究[1]证明，在小鼠癌症模型中肿瘤植入的初始时间决定了随后的肿瘤大小，这意味着癌症免疫监视的有效性可能具有有昼夜节律。在这里研究人员使用免疫缺陷小鼠以及缺乏昼夜节律功能的谱系特异性小鼠进行机制探索实验，结果证明人体免疫系统的树突状细胞 (DC) 和 CD8 + T 细胞发挥控制黑色素瘤小鼠体积的抗肿瘤免疫功能具有昼夜节律。具体来说，研究人员发现 DC 有节奏地运输到肿瘤引流淋巴结，通过控制依赖于T细胞共刺激分子CD80 的昼夜节律表达来调控肿瘤抗原特异性CD8 +T细胞的昼夜节律反应。 图片 🔼 图1. 植入的时间决定了肿瘤的大小 为了检查肿瘤体积是否取决于肿瘤细胞植入的时间，研究人员在一天中的六个不同时间将表达卵清蛋白 (B16-F10-OVA) 的 B16-F10 黑色素瘤细胞皮下注射到小鼠中（ZT1即早晨，光照开始后 1 h）、ZT5（中午）、ZT9（下午）、ZT13（晚上）、ZT17（午夜）和 ZT21（凌晨）并在接下来的两周内量化肿瘤大小。为了控制这些数据，动物被安置在不同的环境光柜中，彼此相移 12 小时，从而能够同时将同一批肿瘤细胞注射到不同时间的被试小鼠中。 如图结果显示：肿瘤大小受植入时间的强烈影响，在深夜接种时会产生明显更大的肿瘤 (ZT21) 。为了评估这些影响是否依赖于免疫系统，我们在白天 (ZT9) 或夜间 (ZT21) 将 B16-F10-OVA 黑色素瘤细胞注射到缺乏适应性免疫系统的Rag2 -/-小鼠和先天性免疫细胞的 NSG 小鼠中。重要的是，先前观察到的肿瘤体积对植入时间的依赖性在这些小鼠中被消除，表明上述差异是由免疫系统介导的（图1e）。接下来研究人员使用流式细胞术评估接种后 14 天肿瘤中的免疫细胞浸润。只有CD8 + T 细胞的数量取决于植入时间，当肿瘤接种发生在白天（ZT9）其细胞数量会达到峰值 (图1. f）。另外抗体介导的 CD8 + T 细胞或 CD4 + T 细胞（而非中性粒细胞）耗竭消除了肿瘤大小的时间依赖性差异（图 1. g）。然而，只有 CD8 + T 细胞的耗竭会增加肿瘤体积。而CD4 + T 细胞的耗竭减少了肿瘤体积。这些结果表明 CD8 + T 细胞在DC细胞参与的免疫系统中以时间依赖性方式（昼夜节律）发挥抗肿瘤发生作用。 图片 🔼 图2. DCs 有节奏地响应肿瘤植入 接下来研究人员使用流式细胞术和定量成像方法来分析肿瘤接种后 4 小时植入的部位，发现以 CD11c + MHCII +细胞代表主要的白细胞亚群，与 ZT21 相比，在 ZT9 接种肿瘤细胞时细胞数量更多。此外，在肿瘤接种后 24 小时，与 ZT21 相比，在 ZT9 接种肿瘤细胞的小鼠的引流淋巴结 (dLN) 中检测到更多的白细胞。具体而言，观察到更多的 CD4 +和 CD8 + T 细胞，包括在 ZT9 肿瘤细胞植入后激活的中央记忆 (CD44 + CD62L + ) 和幼稚 (CD44 - CD62L + ) T 细胞数量增加。如图这些 dLNs 还含有更多的 CD11c +细胞，包括 CD11b + CD11c + MHCII high、CD103 + CD11c + MHCII high、CD11b + CD11c + MHCII low和 CD8 + CD11c + MHCII low等。这种免疫细胞表型分布也在原位乳腺癌和结肠癌模型中观察到。为了进一步鉴定 dLN 中相关的肿瘤来源的抗原呈递细胞 (APC)，研究人员使用了一种特异性针对与 H-2Kb结合的 SIINFEKL 肽的抗体，发现呈递该抗原的 APC 主要表现出 CD103 + CD11c + MHCII高表型。这些 CD103 + CD11c + MHCII high (SIINFEKL–H-2K b ) +细胞在 ZT9 接种肿瘤细胞的小鼠的 dLN 中也更多。 因此结合以上研究发现，在临床癌症免疫疗法中可以推测癌症治疗在与 DC 功能同步时更有效，在小鼠中显示昼夜节律结果并表明在人类中有类似的效果。抗肿瘤免疫成分的昼夜节律不仅对控制肿瘤大小至关重要，而且还具有治疗相关性，对癌症临床用药及相关疗效评估、临床试验设计、昼夜节律对分子靶标表达影响等具有重要的指导意义。 Ref： [1]. Wang C, Barnoud C, Cenerenti M, Sun M, Caffa I, Kizil B, Bill R, Liu Y, Pick R, Garnier L, Gkountidi OA, Ince LM, Holtkamp S, Fournier N, Michielin O, Speiser DE, Hugues S, Nencioni A, Pittet MJ, Jandus C, Scheiermann C. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature. 2023 Feb;614(7946):136-143. doi: 10.1038/s41586-022-05605-0. Epub 2022 Dec 5. PMID: 36470303; PMCID: PMC9891997. [2]. Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat. Immunol. 2013;14:1014–1022. doi: 10.1038/ni.2703. [3]. Arjona A, Silver AC, Walker WE, Fikrig E. Immunity’s fourth dimension: approaching the circadian-immune connection. Trends Immunol. 2012;33:607–612. doi: 10.1016/j.it.2012.08.007. [4]. Holtkamp SJ, et al. Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics. Nat. Immunol. 2021;22:1375–1381. doi: 10.1038/s41590-021-01040-x. |
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