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专注多肽

新虫 (著名写手)

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[交流] 纳米载体用于包载生物活性多肽的研究进展

摘要：多肽药物因其适应症广、安全性高且疗效显著，已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗。但是，天然多肽进入人体后易被迅速降解并通过血液循环被迅速清除，安全递送是其发挥功效的基础。通过物理包埋、化学键合等手段合成基于多肽的纳米药物系统已解决这一问题的重要手段，具有生物安全性高，生物相容性好，易于修饰等特点，相关的开发研究正逐渐成为热点。综述多肽纳米给药系统的设计进展，总结抗菌肽、抗肿瘤肽、抗炎肽和肽疫苗等用于纳米药物递送的应用成果，展望未来生物活性多肽的临床应用前景，为当前构建负载多肽的纳米药物递送系统的研发提供有益建议。
近年来，纳米技术极大地推动了药物递送领域的发展。为克服传统剂型重复给药、半衰期短、患者依从性低等缺点，一种新剂型纳米药物递送系统应运而生［1-3]。
通过纳米技术合成可用于负载药物的NDDS，是改善药物理化性质的重要方法之一，利用其在粒径、表面电荷和形状方面的独特特性，设计并合成多种生物学功能的纳米粒。例如，组装成可用于癌症治疗的聚合物基纳米粒[4-6］，对尿路病原体具有抗菌活性的绿色合成氧化铜纳米粒［7］，以及具有抗革兰氏菌活性的万古霉素负载的 MnFe2O4纳米颗粒［8］等。最典型的纳米药物的组装方式是亲水性纳米载体，即直接将疏水性药物包裹起来或通过化学键合的方式相连接，即可使药物精准地输送到体内的病灶部位，又能降低对正常组织或细胞的毒性［9］。纳米药物递送系统的优越性在于可提高生物相容性，成为多功能封装活性剂，减少血液循环过程中药物的降解，实现被动或主动的靶向递送，并可有效递送从而减少副作用发生［10］，这些优点可以赋予大部分药物更好的疾病治疗效果。
生物活性多肽是从植物、动物产生的天然活性肽中提取的，由大约50个氨基酸组成的小分子蛋白质［11］，可以作为抵御入侵微生物的第一道防线，充当膜受体和离子通道的配体，也可以作为激素、神经递质和生长因子等信息物质的细胞间通讯小分子［12］。目前，已有600多种多肽被发现，人们较为深入地对其自组装性、细胞穿透性、靶向性等特性进行了研究，已经开发出许多能治疗多种疾病的治疗肽，最常见的是用于代谢疾病和肿瘤的治疗［13］。
与传统小分子药物相比，生物活性多肽具有免疫原性小、毒副作用低、生物相容性高等特点，但其在生物体内的稳定性较差，遇酶易降解，半衰短，特别是由于缺乏对特定的组织选择性，易对正常组织造成毒副作用，所以单独使用多肽制剂往往无法产生理想的临床治疗效果。目前在开发纳米药物递送系统时，为了提高其靶向特异性和高稳定性，通常需要在每个纳米颗粒修饰上生物分子，而生物活性多肽的特性恰好可与纳米载体相结合，形成有效的NDDS。负载了生物活性多肽的NDDS优点很多：如毒性低、特异性强、制造成本低、药代动力学性质良好等，有效克服了多肽自身的缺点，成为现阶段用于递送生物活性多肽的理想新剂型［14][16］，具有很好的发展前景。文中首先介绍了NDDS的结构和载药机制，依据生物活性多肽的生物学功能，总结了抗菌肽、抗肿瘤肽、抗炎肽和肽疫苗等用于纳米药物递送系统的研究进展，并结合多肽类纳米药物在设计和临床治疗方面所面临的挑战，为进一步的应用研究提出建议和思路。
１纳米药物递送系统简介
1.1 纳米药物递送系统的结构特征
典型的NDDS主要分为脂质体、聚合物胶束、聚合物-药物纳米缀合物、树状大分子和无机纳米粒子.图1展示了几种典型的纳米载体负载药物后形成的 NDDS,每种纳米药物都具有其独特的特征：１）脂质体是由脂质双分子层组成的球形囊泡，其内部疏水核心能够携带亲水或疏水性的治疗药物，形成的载药脂质体极易穿过细胞膜，从而顺利地将药物递送至细胞内［１７］。２）聚合物胶束由亲水嵌段和疏水嵌段构成，具有良好的生物相容性和高负载药物的能力［18］。利用聚合物纳米粒表面的多个官能团，通过一些抗体、多肽等靶向配体进一步修饰，可以实现纳米粒的主动靶向。此外，基于肿瘤微环境的特点，还可以将聚合物设计成具有智能响应性的纳米递送系统，例如温度响应性［19］、ｐＨ响应性［20］、氧化还原响应性［21］、酶响应性［22］等。３）聚合物－药物纳米缀合物和树状大分子都是由聚合物衍生而来，但它们又具有各自的独特性能。聚合物－药物纳米缀合物，顾名思义，是将聚合物和药物共价结合的偶联物，能逃避肾脏和肝脏的清除来增加血液循环时间，进而增加药物在肿瘤部位的蓄积［23］。４）树状大分子是具有星状或分枝状结构的聚合物纳米载体，其表面能够结合治疗药物，以提高药物的疾病治疗效果［24］。５）无机纳米粒有介孔二氧化硅纳米粒、金纳米粒和超顺磁性氧化铁纳米粒等，由于具有特殊的光特性，常被用于光动力疗法来发挥疾病治疗作用［25］。
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1.2 纳米载体的载药机制
将生物活性多肽偶联到纳米递送载体上，既可防止多肽降解，又能提高药物生物利用度。现阶段，多肽与递送系统偶联的方法较多，主要分为两种载药机制：非共价相互作用和共价相互作用。共价相互作用的载药方法主要为化学连接，多肽可以通过酯键、腙键等化学键与纳米载体偶联。Yang等［２６］设计合成了一种由线性ＬｙＰ⁃１肽和含ＰＤ⁃Ｌ１域的Ｄ⁃肽拮抗剂（ＤＰＰＡ⁃１）组成的拮抗肽（ＬＭＤＰ），再利用经聚乙二醇（ＰＥＧ）修饰的Ａｕ＠Ｐｔ上的硫醇与多肽一端的巯基反应，使得Ａｕ＠Ｐｔ纳米颗粒（Ａｕ＠ＰｔＮＰｓ）与ＬＭＤＰ偶联形成多功能纳米药物递送系统。经计算，偶联到Ａｕ＠ＰｔＮＰｓ上的ＬＭＤＰ含量为（４.８ ± ０.６）％（ｗ／ｗ），且很好地保持了ＤＰＰＡ⁃１的活性。非共价相互作用的载药方法主要为相反电荷的静电吸附、物理包封等。Ｎｉｕ等［２７］用胆固醇和月桂酸两个疏水基团修饰细胞穿透肽八聚精氨酸（ｒ８），经修饰后的带正电荷的ＣＰＰ可以与带负电荷的胰岛素相互作用形成纳米复合物，再利用聚谷氨酸⁃聚乙二醇（PGA-PEG）共聚物将其包裹形成药物递送系统，可有效促进胰岛素在肠道的吸收。
２生物活性多肽的开发与应用
ＮＤＤＳ被设计用于改变其负载药物的药代动力学和生物分布，保护药物免受降解酶的影响，并通过充当组织／细胞内的药物贮存器促进活性药物的缓释［２８］。与大分子蛋白质相比，天然肽具有更高的有效性、选择性及专一性；降解产物是氨基酸，对人体组织的毒性小；半衰期短，不易在体内驻留［２９］。尽管生物活性多肽作为药物治疗的优势很多，但进入人体后易被降解、易被血液循环快速清除，这些缺点也限制了多肽在临床上的单独应用。所以人们通过设计一系列ＤＤＳ，使得生物活性多肽能够到达靶向位置发挥作用［３０］。现介绍抗菌肽、抗肿瘤肽、抗炎肽和肽疫苗等生物活性多肽负载于纳米载体上，用于药物递送方面的研究进展和开发成果。
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2.1 生物活性多肽的开发
生物活性多肽的主要来源是从动植物或微生物中直接提取，也称为天然多肽。有报道表明，从植物中提取的天然多肽具有抗氧化、抗菌、抗癌、免疫调节等活性，具有良好的研究意义和开发前景［31］。此外，通过体外蛋白降解和人工合成的手段也是获得小分子多肽的重要途径。例如，对鱼副产物中的蛋白质进行水解，可得到具有多种生物活性的肽，也具有抗氧化、抗菌、抗高血压、抗炎或降血等作用［32］；而在人工合成方面，Ｌｕ等［３３］利用基因重组技术，构建了水蛭素 (ＨＶ１）-小泛素（SUMO）融合蛋白的重组体，并使得该融合基因ｈｉｓ６⁃ＳＵＭＯ⁃ＨＶ１在大肠杆菌中高表达，经纯化后得到的重组水蛭素与天然水蛭素具有相同的末端序列，且活性不变；除生物合成之外，还可对已有的多肽进行修饰得到新的多肽以改善生物活性，Ｚｈｕ等［３４］用氨基酸取代和截取肽的方法对抗菌肽Mastoparan-(MP-C）进行改善，并设计了一系列新的ＭＰ⁃Ｃ类似物，结果表明，筛选出的３种肽L1G、L7A和L1GA5K 具有更好的生物活性、更低的细胞毒性和更低的耐药性。
2.2 纳米载体用于包载生物活性多肽的应用
2.2.1 纳米载体用于包载抗菌肽的应用
现阶段，抗生素的过度使用导致大量的微生物表现出多重耐药性，而具有抗菌活性的多肽有望缓解这一局面，成为抗生素的理想替代品。抗菌肽又称宿主防御肽，是天然免疫系统的重要组成部分。研究表明，大多数多肽的抗菌活性是非特异性的，是通过破坏性的细胞溶解或成孔作用表现出的抑制作用［35］.Sanat等［36］发现带正电的多肽NK-2和带负电的细胞膜之间具有静电相互作用，通过引起囊泡的聚集与细胞膜的不稳定，表现出对大肠杆菌的抑制作用。同样的，Joelle[37]等报道了从鸡红细胞中纯化的组蛋白Ｈ５和组蛋白Ｈ５衍生合成肽，通过损伤细菌的细胞膜，导致细胞变形、孔隙形成和胞浆内容物渗漏，形成其抗菌特性。除上述正在被研究的抗菌肽外，另一些ＡＭＰｓ已优先进入了临床试验阶段（见表１），例如CLS001、LL-37和AB103等［38］。
基于对AMPs临床应用的研究，研究者们将AMPs封装或结合于纳米载体。该递送系统，既可将AMPs选择性靶向到感染部位，又能防止ＡＭＰｓ在递送过程中被酶降解，实现了AMPs的有效输送［43］。Hilal等［４４］在先前的研究中通过噬菌体展示方法，发现一种多肽HABP１，将该多肽与AMP（ＫＲＷＷＫＷＷＲＲ）相连接制成双功能肽，以此作为生物分子治疗剂，输送到磷酸钙沉积的纳米管钛表面，HABP１可以自发覆盖在纳米颗粒的表面，从而提高骨细胞的生长和黏附能力，与此同时，让带正电荷的ＡＭＰ与带负电荷的细胞膜相互作用发挥其抗菌作用，实现双功效。研究表明，该多肽显著降低了种植体表面的细菌粘附力，为手术对抗感染等问题提供新方法和思路。RonDoitch等［45］将ＡＭＰLL-37包埋在脂质体中，发现脂质体制剂能够增加LL-37的细胞摄取率，并且LL-37脂质体的细胞毒性明显低于游离LL-37。脂质载体把LL-37释放到细胞质后，便重新迁移回质膜，作为细胞维持和再循环过程的一部分。Casciaro等［46］发现蛙皮AMPesculentinla的衍生物Esc(1-21)对细菌性病原菌绿脓杆菌的自由生活型和生物膜型都有很强的抑制作用。利用ＰＥＧ连接体，将Esc(1-21)与金纳米粒化学结合。AuNPs是可以在不同类型的动物组织中扩散的颗粒，虽然其在人和小鼠皮肤角质层屏障的扩散速度受其大小、形状和电荷的影响，但有研究发现AuNPs能比其他金属NPs（可通过皮肤吸收的）更大量地渗透到人体皮肤的所有层。抗菌实验的结果显示，结合了纳米载体的AMP 比游离肽的抗菌能力更强，阳离子Esc(1-21)可识别带负电荷的细胞表面成分脂多糖，并与之相互作用，直接靶向到细菌细胞表面，故不必进入细菌细胞内，而直接发挥抗菌活性。Naroa等［47］考虑到金属纳米颗粒的使用可能会不可避免的产生安全隐患，于是以化学合成的重组版ＧＷＨ１抗菌肽为构建基块，设计了具有内在AMP杀菌活性的纯蛋白质纳米粒子，该抗菌肽在对哺乳动物细胞无明显毒性的情况下，能显著降低细菌细胞膜的渗透调节能力和孔隙形成能力，导致细菌细胞质丢失和细胞死亡。这种基于蛋白质纳米载体的抗菌肽的设计在生物相容性、生物降解性和环境适应性方面均具有一定优势，在新型纳米药物用于治疗细菌感染方面有广泛适用性。
2.2.2 纳米载体用于包载抗肿瘤肽的应用
由于肿瘤组织生长迅速，细胞外基质密度大，对氧气和葡萄糖等营养物质的需求量增加，造成肿瘤组织缺氧，同时，肿瘤组织周围不完整的脉管系统使得其代谢废物堆积，导致肿瘤环境具有低ｐＨ和强还原性的特性。传统化疗药物由于非特异性靶向正常组织和肿瘤组织，导致药物在肿瘤组织的浓度聚集不足，产生低治疗效果和高毒副作用。而小分子肽以较高的亲和力和特异性渗透到肿瘤组织的特性，实现了对肿瘤组织的靶向作用，在癌症治疗方面表现出巨大潜力。来源于植物的大豆衍生肽具有一定的抗癌作用，特别是来自大豆的月桂酸肽，它是2S白蛋白种子蛋白的44个氨基酸肽组分，具有3个假定的功能域：天冬氨酸尾、RGD结构域和染色质结合螺旋结构域。天冬氨酸尾通过与核心组蛋白Ｈ３和Ｈ４的相互作用影响组蛋白乙酰化；RGD结构域介导整合素信号的内化和调节；染色质结合域提供免疫调节功能［48］。研究表明，月桂酸肽能将结肠癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期，并诱导细胞凋亡；月桂酸肽具有一些抑癌功能，如在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，可使细胞停滞在Ｇ１／Ｓ期，还可通过同源性磷酸酶⁃张力蛋白(PTEN）依赖机制诱导乳腺癌细胞凋亡等等。还有来自奶牛牛乳的乳铁蛋白［49］能降低结肠癌细胞周期蛋白 E1的水平，细胞周期蛋白Ｅ１参与调节细胞周期G1/S转换所需的基因，从而延长S期，抑制癌细胞增殖。
作为癌症的治疗药物，多肽类药物的临床应用常常会遇到酶降解、半衰期短、穿过细胞膜的能力差等问题［５０］，采用纳米载体颗粒负载多肽药物能很好的缓解上述问题，显著提高对肿瘤的杀伤作用。Ｚａｈｒａ等［５１］将聚合物基因载体ＰＥＩｓ（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅｓ）与氯毒素（ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ，ＣＴＸ）偶联作为纳米颗粒载体，并携带蜂毒素基因制成ＣＴＸ靶向纳米颗粒。ＣＴＸ是具有４个二硫键的３６个氨基酸的肽，最初是从蝎子毒液中分离出来的，可以与包含复合物的基质金属蛋白酶⁃２（ＭＭＰ⁃２）特异性结合，并在体外抑制其酶促活性。蜂毒肽是蜂毒的主要成分，含有２６个氨基酸残基，具有非特异性细胞裂解活性。通过蜂毒肽基因转染肿瘤细胞的方法使细胞表达出蜂毒肽，蜂毒肽便能发挥抗癌作用。研究显示，靶向纳米颗粒的转染效率明显高于非靶向纳米颗粒，同时，携带蜂毒肽基因的靶向纳米颗粒也显著降低了ＰＣ３细胞的存活率，表明携带蜂毒素基因的ＣＴＸ靶向纳米颗粒可以作为ＭＭＰ⁃２阳性癌细胞的合适的基因传递系统。Ｚｈａｎｇ等［５２］设计了可转换肽单体１（ＢＰ⁃ＦＦＶＬＫ⁃ＹＣＤＧＦＹＡＣＹＭＤＶ，ＴＰＭ１），其在水溶液条件下能自组装成胶束（见图２）。人表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）在乳腺癌中过度表达，ＨＥＲ２受体的二聚化会导致下游信号的激活，从而促进肿瘤细胞的增。当ＴＰＭ１在癌细胞上与ＨＥＲ２结合时，便转化成纳米纤维，破坏ＨＥＲ２的二聚化，从而抑制了下游信号，并导致癌细胞凋亡。这种多肽的相转化使ＨＥＲ２具有特异性靶向性，抑制ＨＥＲ２的二聚作用，阻止了癌细胞核中增殖和存活基因的表达，表明这种可转化肽可作为治疗ＨＥＲ２＋乳腺癌的单一疗法。
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PTP-7（ＦＬＧＡＬＦＫＡＬＳＫＬＬ）是一组由氨基酸组成的阳离子肽，其主要靶点位于细胞膜上，可引起细胞膜溶解以杀死细胞。研究表明，PTP-7及其组氨酸衍生物在细胞膜表面能自组装成聚集体，从而裂解细胞，对肿瘤细胞表现出良好的选择性和杀伤性［53-54］。另有研究报道，PTP-7S（EＥＮＦＬＧＡＬＦＫＡＬＳＫＬＬ）在疏水作用和静电相互作用的驱动下，首先由肽单体聚集成表面带电的肽组装单元，再由肽组装单元逐渐形成纳米纤维聚集体，表现出良好的抗癌活性、蛋白酶抗性和药物缓释性［55］。Ｑｕ等［14］以多孔铕／钆（Ｅｕ／Ｇｄ）掺杂的NaLa2纳米粒子（ＮＬＭ⁃ＮＰｓ）作为纳米载体，负载Ｂ细胞淋巴瘤／白血病样蛋白１１的抗肿瘤肽制备纳米药物（见图３）治疗癌细胞，研究表明结合了ＮＬＭ⁃ＮＰｓ的ＢＩＭ肽有效地提高了肽类药物对蛋白质水解的抗性，并且能有效地将ＢＩＭ肽导入肿瘤细胞，在体内外抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡。另一种治疗肽ＮｕＢＣＰ⁃９（Ｎ９）作Ｂ细胞淋巴瘤（Bc1-2）的功能性转换蛋白，对Ｂｃｌ⁃２具有显著的抗癌作用。但它在临床应用中存在生物利用度低、生物稳定性易被破坏、对细胞内部不敏感等问题，于是，Ｗｕ等［56］构建了叶酸（ＦＡ）功能化的大孔二氧化硅纳米颗粒（ＭＳＮｓ）平台，用于递送Ｎ９肽治疗癌细胞，ＦＡ偶联的ＭＳＮｓ可以靶向癌细胞膜和线粒体并且实现抗癌药物Ｎ９肽的胞内给药功能。实验表明了以ＭＳＮｓ⁃ＦＡ为纳米载体的Ｎ９肽的细胞穿透能力明显增强，细胞选择性增强，共孵４８ｈ后细胞凋亡率超过50％，证明了具有肿瘤靶向作用的功能化大孔二氧化硅纳米粒使Bc1-2转换肽在宫颈癌细胞内的传递具有高度的特异性和生物安全性，表明纳米药物递送系统的构建不仅可以实现多肽在病灶部位的准确释放，还能降低多肽的毒副作用，为多肽在体内的递送提供了新的思路。
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2.2.3 纳米载体用于包载抗炎肽的应用
具有抗炎性的多肽大多数来源于食品，比如牛奶、鸡蛋、大豆、海鲜等。Kouguchi等［57］发现鸡胶原蛋白水解物在体外对人脐静脉内皮细胞具有抗炎作用。同样，鸡肌肉蛋白水解液对内毒素激活的巨噬细胞样U937细胞具有抑制白细胞介素⁃６的作用［58］。还有Peng等［59］从白酒酒槽中提取了5种合成肽，特别是KLPDHPKLPK 和VDVPVKVPYS两种多肽显著抑制了脂多糖刺激的RAW264.7巨噬细胞中一氧化氮和促炎细胞因子的产生，并且在0.25ｍｇ/ml 浓度下表现出较强的抗炎活性。
最近的一些研究报道了抗炎纳米多肽药物对外周动脉疾病、骨关节炎等疾病的有效治疗作用。Agustin等［16］构建了一种新的靶向内皮细胞的卵子源性抗炎三肽Ile-Arg-Trp （ｅｇｇ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ Ile-Arg-Trp,IRW）给药系统，即先合成了硫酸皮肤素ＤＳ和壳聚糖基质ＣＳ的聚电解质复合物，再将其与IRW结合，形成的纳米药物可以通过ＣＤ４４受体被内皮细胞选择性地识别和内化，证实了IRW包埋在纳米制剂中比游离肽更能有效地控制促炎症基因ＭＭＰ-9的活性[64],James等[60]制备了胶原结合的硫酸化聚（Ｎ⁃异丙基丙烯酰胺）纳米颗粒，其细胞粘附力（针对红细胞、白细胞和血小板）和血小板与胶原表面粘附力分别降低67%和59%,能够在释放治疗剂量的抗炎细胞穿透肽ＫＡＦＡＫ的同时阻止血小板结合和活化，表明该纳米颗粒在减轻血小板活化诱导的炎症级联反应的同时，传递的多肽有效抑制了因球囊扩张而损伤细胞的炎症反应，从而抑制血管的不正常收缩。有研究团队用可降解二硫交联物（NGPEGSS）的聚Ｎ⁃异丙基丙烯酰胺（pNIPAM）纳米粒包封抗炎肽（ kafak;arlyrkalarqlgvaa,KAFAK），用于治疗骨关节炎，他们发现这些纳米颗粒可以减少巨噬细胞s16a和软骨细胞炎性细胞因子的分泌[61]。这种硫酸化PNIPAM纳米颗粒系统可穿透发炎的软骨，随后不仅被巨噬细胞吸收，还被软骨细胞吸收，与不可降解的药物相比，封装了KAFAK的NGPEGSS治疗在更大程度上减少了体内外炎症，证明了该纳米粒能通过抑制多种细胞类型的炎症并且提高疗效。Manse等[62]将一种多能抗炎细胞因子白细胞介素⁃１０（ IL-10）封装到cRGD偶联的多元纳米载体中，用于靶向治疗动脉粥样硬化斑块。与游离IL-10相比，静脉注射NC包裹的IL-10可显著改善动脉粥样硬化病变的药代动力学特征，并显著增加细胞因子的积累。此外，纳米载体介导的靶向给药大大延长了IL-10在血清中的停留时间，增加IL-10斑块部位的有效积聚，并成功地逆转了病变中免疫细胞中促炎细胞因子的表达，表明多肽可以通过构建纳米药物递送系统来大大提高半衰期和生物利用度。
2.2.4 纳米载体用于包载肽疫苗的应用
随着病毒性肝炎、艾滋病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、猪流感、西尼罗河病毒、汉坦病毒、尼帕病毒、登革热病毒(dengue virus,DENV)等病毒感染的发病率的上升，多肽的抗病毒性得到了扩展性的研究。Wei等【63】发现非细胞毒性噬菌体展示肽P1通过阻断病毒在宿主细胞上的附着而发挥抗乙型脑炎病毒(japanese encephalitis virus,JEV)作用.同样,有研究发现宿主防御肽LL-37(host defense peptides,HDPs)通过阻止毒复制来抑制委内瑞拉马脑炎病毒 (venezue-lanequine encephalitis virus,VEEV)的增殖，另外,LL-37对流感病毒[65]、呼吸道胞病毒（respiratory syncytial virus RSV）［66］、HIV病毒［67］也表现出一定的抗病毒作用。除LL-37之外，许多人类HDPｓ已被证明具有抗病毒特性，包括对HIV-1、RSV、甲型流感病毒(influenza A virus IAV）、单纯疱疹病毒（herpesviruses，HSV）的抗病毒特性（见表2）。
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近年来，有基于纳米颗粒的肽疫苗通过模仿免疫性病原体的结构来刺激生物体产生免疫原性［78-79］。与减毒活疫苗和灭活疫苗相比，肽疫苗具有毒性低、制备和贮存方便等优点。利用纳米载体构建多肽 NDDS是提高肽疫苗疗效的有效方法。最新的肽结合疫苗技术是用蛋白质载体来提高弱抗原的免疫原性［80］。David等［81］合成了一种由一个α⁃螺旋结构域和两个通用的Ｔ细胞表位组成的61氨基酸结合疫苗载体，Ｔ细胞表位是从病原体（破伤风、麻疹、乙型肝炎）中分离出来的，是一个结合了啮齿动物、猪、猴的主要组织相容性复合体ＩＩ类等位基因的一个序列载体，该载体结合多肽后能形成螺旋状的纳米颗粒。他们已经使用这种载体生产了一种用于戒烟的尼古丁疫苗，并证明了小鼠和大鼠体内诱导的持久抗体（Ab）浓度能够结合高剂量的尼古丁，从而降低尼古丁诱导的毒性。紧接着，该团队又利用治疗性Ab水平诱导B细胞表位的结合疫苗进行3个试验，分别证明了3种不同疫苗通过诱导抗体产生来减弱小鼠生育能力、抑制 IgE诱导的过敏反应和降低 H1N1毒性的作用。
在抗原提呈方面，纳米材料不仅能够保护抗原不被快速降解和消除，而且能够促进抗原提呈细胞对抗原的吸收，有效延长体内抗原循环的时间［８２］。有研究表明PEG600 PTHF650聚合物与三聚体肽的结合增强了肽抗原的传递，降低了病毒感染人畜的风险［８３］。除具有抗病毒特性的肽疫苗之外，还有一系列对抗肿瘤肽疫苗的研究。例如， Bae等［84］以PLGA为载体，设计了B细胞成熟抗原（BCMA）的免疫原性肽递送系统，该系统增加了抗原呈递细胞对肽的摄取，提高了BCMA特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T1 ymphocyte,CTL)对原代CD138+肿瘤细胞和多发性骨髓瘤细胞株的抗肿瘤活性。Zeng等［85］通过主客体相互作用制备了新型纳米疫苗。他们将 β⁃环糊精（β⁃CD）作为主体，β⁃CD是由7个葡萄糖单体和１，４⁃糖苷键连接而成的环状低聚糖，具有低毒、可生物降解、光吸收等特点.β⁃CD存在亲水环，可与疏水性药物形成主客体复合物，在PH、光等刺激条件下，主客体系统解离，从而使药物得到释放。接着，通过化学修饰的方法将 β⁃CD与金纳米粒子结合，再将肽NY-ESO-1 157-165(SLLMWITQC)或OVA257-264衍生肽（FFRKSIINFEKL）与金纳米粒子偶联形成客体基。当该疫苗注射到体内时，宿主和客体分离，从而将抗原释放，体内实验结果表明该纳米疫苗显著提高了免疫应答和黑色素瘤的治疗作用。另有深入的研究表明，可对肽疫苗进行修饰来增强免疫原性和抗肿瘤活性［86-87］。如泛HLA-DR结合表位（PADRE，诱导CD4+T 细胞免疫应答最有效的分子之一）可作为合成和重组疫苗开发的简单载体表位，脂质体肽通过结合PADRE来增强肽脂质体疫苗的效力，能显著提高乳腺癌动物模型中IFN-g和CD8+T细胞的水平，发生有效的CTL抗肿瘤免疫反应。上述研究均表明制备治疗性多肽型的纳米疫苗，是增强疾病治疗作用的可行性方案。
３总结与展望
基于生物活性多肽的特异性和广泛性的生物学功能，通过纳米技术将多肽负载于纳米载体，构建纳米药物体系来增强生物活性多肽的疗效，已成为医药制药领域的研究热点之一。迄今为止，已有数百种治疗性多肽处于临床开发阶段，且大部分处于临床试验的后期阶段。生物活性多肽和表/界面可修饰的纳米载体的结合极大地改善了多肽的不稳定性，实现了多肽的可控释放和靶向输送，增加了多肽在机体组织和细胞的聚集，在临床治疗方面极具应用潜力。然而，将多肽封装在纳米载体中是否会影响多肽本身的理化性质仍是一个值得商榷的问题，同时，一些纳米载体的载药能力不高，或者会影响多肽在生物体内的有效释放，所以，仍然需要确定适合于特定生物活性多肽的有效载体体系，并比较它们的相对优缺点，以选择适合不同微环境、不同治疗需求的最佳载体体系。因此，综合运用生命体微环境的特点、生物活性多肽的理化性质和纳米载体的多重功能，有望为设计理想的多肽药物递送系统提供新的思路和方向，为疾病的诊断治疗找到一个重要突破口。
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1楼2023-07-07 08:46:47

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tzynew2楼

2023-07-07 20:55 回复

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shenrenren3楼

2023-07-08 11:04 回复