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Molecular Cell：小G蛋白RhoA调节和功能研究
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2009年9月24日，北京生命科学研究所邵峰博士实验室在分子细胞（Molecular Cell）杂志上发表题为“Cullin Mediates Degradation of RhoA through Evolutionarily Conserved BTB Adaptors to Control Actin Cytoskeleton Structure and Cell Movement”的文章。该文章报道了一个特异性调节小G蛋白RhoA降解和细胞骨架及运动能力的新的泛素连接酶复合物。 泛素化修饰介导的蛋白酶体降解途径是真核生物中非常重要的蛋白质调节系统，能够维持真核细胞内的蛋白质水平的平衡，同时参与调节细胞周期进程，细胞的增值和分化，以及细胞内信号传导等多种细胞生理过程。在蛋白质泛素化修饰过程中，泛素连接酶负责特异性识别和招募底物蛋白分子。Cullin家族蛋白是一类介导泛素连接酶复合物组装的连接分子。作为Cullin家族成员之一，Cul3与具有BTB结构域的衔接蛋白组成泛素连接酶复合物，并结合特异性的底物，介导底物的泛素化。人类genomics/">基因组编码近200个含有BTB结构域的蛋白，暗示着Cul3在体内具有广泛的底物，并可能发挥多种重要的作用。事实上，Cul3在拟南芥、线虫、果蝇以及小鼠等模式生物中的缺失或突变都将导致胚胎致死的表型，说明Cul3在真核生物中可能具有一种非常重要并且在进化上很保守的功能，并且这种功能应与其泛素连接酶活性相关。但目前人们对Cul3底物及其降解机制却知之甚少。 在这篇文章中，邵峰研究小组发现当Cul3的表达量在基因沉默的作用下减少时，培养的哺乳动物细胞出现明显的形态变化以及不正常的肌动蛋白细胞骨架，具体表现为细胞显著变大和强烈的应力纤维(stress fibers)结构。进一步的研究发现，这些变化是由于泛素介导的小G蛋白RhoA的降解出现障碍从而导致RhoA非正常的过度激活而引起的。在果蝇S2细胞中，通过基因沉默对所有含有BTB结构域蛋白筛选后，作者鉴定出一个全新的能够和Cul3相互作用，但功能未知的保守的BTB蛋白家族，并命名为BACURD。在哺乳动物细胞中，BACURD的基因沉默也能导致和Cul3类似的细胞骨架表型和RhoA蛋白水平的积累。进一步的生物化学的实验证明，BACURD连接分子能和Cul3，RhoA在细胞内和体外都能形成三元复合物，同时，体外重组的Cul3/BACURD复合物也对RhoA显示出很强的泛素连接酶活性。当Cul3/BACURD复合物功能紊乱时，人源和来自小鼠的细胞的运动迁移能力都会显著下降，这种下降正是由于细胞内过高的RhoA蛋白水平引起的。在动物水平，BACURD的缺失或功能被抑制也会导致爪蟾胚胎早期发育特别是和细胞迁移密切相关的原肠期汇聚延伸(Convergent extension)的发育过程发生异常，并且这种异常和RhoA水平不正常升高引起的表型是类似的。这些证据有力地说明，Cul3泛素连接酶复合物具有一个从果蝇到人类都保守的功能，即调节小G蛋白RhoA的降解以维持细胞内合适的RhoA蛋白水平，这种调节在维持细胞形态，控制细胞运动和早期胚胎发育中发挥着重要的作用。 这篇文章不仅鉴定了一类新的BTB结构域蛋白（BACURD），从而揭示了Cul3介导的泛素连接酶复合物的一个重要调节细胞骨架和运动的基本细胞生物学功能，也对小G蛋白RhoA降解和其功能的调节有了全新的认识。由于RhoA与肿瘤发生发展的各个方面均有联系，包括肿瘤的生长和增殖、侵袭和转移等，因此，Cul3/BACURD复合物对RhoA的蛋白水平的调节很有可能为我们进一步研究RhoA与肿瘤的发生之间联系提供重要的线索。事实上，最近的研究也有证据表明Cul3在乳腺癌细胞中有较高的表达水平。鉴于这项工作的重要意义，Molecular Cell杂志也邀请了美国Burnham医学研究所的Dieter A. Wolf博士为该邵峰小组的文章刊发了专门的评论文章。 |
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