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突破ADC内卷，还有这些靶点可选
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1913年，全球免疫学之父Paul Ehrlich提出“魔法子弹”的理论，意在将化疗药物精准送至肿瘤细胞发挥抗肿瘤效应。但是受限于技术因素，直到2000年，惠氏制药（被辉瑞收购）才推出了首款ADC Mylotarg。但后来由于副作用较大，Mylotarg一度退市，直到2017年才重新进入市场。在Mylotarg获批后的十年间，全球没有新的ADC药物上市。直到2011年，Seagen推出了第二代ADC药物Adcetris。后来随着靶点研究的深入、蛋白质工程技术的不断突破，ADC研发进展迅速。 目前，全球已有15款ADC药物获批上市，其中在国内上市的有7款，还有450多款ADC药物处于不同研发阶段。随着获批数量不断增加，新玩家的不断加入，ADC赛道不可避免陷入内卷之中。 在靶点选择上，国金证券研报指出，从ADC产品的靶点分布来看，HER2是ADC研发最为热门的靶点，其次TROP2、CLDN18.2在国内外的竞争也非常激烈。面对越发内卷的ADC，布局企业若想脱颖而出，靶点的选择是关键。除了这些热门靶点外，ADC还有哪些潜力靶点可选？ 全球和中国ADC药物临床阶段各靶点占比 来源：东吴证券 FRα FRα（叶酸受体α）是一种结合叶酸并将其转运到细胞内的膜蛋白，该受体在上皮性肿瘤中通常过度表达，特别是在高级别浆液性卵巢癌和浆液性子宫内膜癌中，而正常成人组织的FRα表达较低。 作用机制方面，FRα与叶酸结合后，会启动细胞内调节信号网络，调节非受体酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促进ERK和STAT3的激活，这与肿瘤细胞的增殖、生长有关；另外，FRα还通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白，促使癌细胞发生转移。 目前，仅一款FRαADC药物获批上市，即Immunogen公司的Mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere，研究代号IMGN853），它由细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体，通过可切割连接子连接而构成。 2022年11月，FDA加速批准Elahere的上市，用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。此次批准基于一项SORAYA研究，共入组106例FRα高表达、已接受过1-3线治疗且疾病进展的卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者。结果显示，客观缓解率（ORR）为31.7%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月。Elahere为铂耐药卵巢癌患者提供了新选择。 此外，进入临床阶段的FRα数量有限，只有卫材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奥泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。 Nectin-4 Nectin-4是一种I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中分布有限，但在多种肿瘤细胞中过表达，如尿路上皮癌、乳腺癌等，其可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 目前，全球仅一款Nectin-4 ADC获批上市，即安斯泰来/Seagen的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。Padcev由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与MMAE偶联而成。2019年12月，FDA批准Padcev上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 Padcev上市后，销量一直不错。据在Nature Reviews Drug Discovery期刊发表的文章预测，Padce在2026年全球销售额有望达到35亿美元，仅次于明星ADC药物DS-8201。 国内布局Nectin-4 ADC药物研发的企业还有石药集团的SYS6002、迈威生物的9MW2821、科伦博泰的SKB410以及百奥泰的BAT8007等。 石药集团的SYS6002通过采用专有的酶催化定点抗体偶联技术，将MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞。SYS6002的设计具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子，从而获得更好的安全性及疗效。 迈威生物的9MW2821利用公司专有的ADC药物开发平台联合自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台两项平台技术开发。具有良好的内吞性质，以及药物代谢性质等。临床前研究表明，9MW2821在多个肿瘤模型中均具有良好的肿瘤抑制效果。 除了尿路上皮癌适应症外，Nectin-4 ADC未来有望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。 ROR1 ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族成员之一，属于I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。它与癌细胞的生长和扩散有关，目前已发现在白血病、非霍奇金淋巴瘤、肺癌等肿瘤细胞中高表达。ROR1靶点备受默沙东、基石药业等大厂青睐。 2020年10月，基石药业宣布与LegoChem Biosciences就LCB71的开发和商业化达成授权协议，基石药业将获得在韩国以外地区开发和商业化LCB71的独家授权，此笔交易首付款和里程碑付款高达3.635亿美元。 LCB71是一款靶向ROR1的ADC药物，它具有专有的肿瘤激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素，可解决与传统PBD载荷有关的典型毒性问题。研究表明，LCB71对多种表达ROR1的血液瘤及实体瘤细胞展现出了较强的细胞毒性。 2020年11月，默沙东和VelosBio公司联合宣布，双方达成协议，默沙东将斥资27.5亿美元收购VelosBio公司。同时，将VelosBio公司的主打在研产品VLS-101收入囊中。VLS-101是一款靶向ROR1的ADC，其I期临床数据显示，在套细胞淋巴瘤（MCL）的患者中，VLS-101的ORR达到47%；在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,ORR达到80%。 MUC1 MUC1是一种高度糖基化的跨膜蛋白，表达于内脏的腺体或腔上皮细胞。在正常的上皮细胞中，MUC1以高度糖基化形式存在，为上皮细胞提供物理屏障，防止病原入侵。但在恶性肿瘤细胞中，MUC1则以糖基脱落的形式特异性地过表达于多种癌细胞表面，从而减少细胞之间和细胞外基质（ECM）之间的相互作用，促进肿瘤转移。MUC1已被证明过表达于多种肿瘤细胞表面，如肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等，与肿瘤的不良预后相关。 目前，国内进展最快的是多禧生物的MUC1-ADC药物DXC005，它由重组人源化抗MUC1的单克隆抗体（DXA005）通过其链间双硫键被还原而产生的半胱氨酸连接Tubulysin B类似物（Tub201）而构成。Tubulysin是一种微管蛋白抑制剂，通过抑制微管聚合将细胞阻滞在G2/M期，导致细胞凋亡；Tubulysin B类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。DXC005当前处于I期临床阶段，拟开发适应症为胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌等。 在MUC1 ADC开发方面，齐鲁制药则选择引进，2021年，齐鲁制药与韩国Peptron公司就靶向MUC1的ADC候选产品PAb001-ADC达成了合作协议。根据协议，Peptron公司授予齐鲁制药PAb001-ADC在全球开发、生产、销售和商业化的独家权利。 EGFR EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥着重要作用。同时，不少肿瘤中都出现了EGFR的过度表达、异常扩增、突变。针对EGFR这一靶点，研究者们开展了不同的药物研发策略。主要有抑制细胞外配体-受体结合的EGFR单抗类药物，以及抑制细胞内ATP-TK结合的TKI小分子化学药物。其中用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKI开发相对成熟，如奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼等。虽然目前EGFR-TKI是治疗NSCLC的主要选择，但患者很大程度会出现耐药性。 ADC药物可以将高度特异性的EGFR单抗与细胞毒性药物结合，精准靶向肿瘤细胞，从而实现对EGFR-TKI耐药癌细胞的精准攻击。目前布局EGFR ADC的公司并不多，国内主要有乐普生物、恒瑞医药、荣昌生物等药企布局。 乐普生物的MRG003进展最快。MRG003由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂单甲基澳瑞他汀(MMAE)通过vc连接体偶联而成。它通过特异性识别并结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过EGFR介导细胞内吞进入胞内，在溶酶体内经蛋白酶降解释放MMAE，MMAE结合并抑制微管蛋白聚合，进而抑制肿瘤细胞增殖并导致肿瘤细胞死亡。MRG003在早期临床研究中已表现出广泛的抗肿瘤活性。 目前，MRG003正在进行多项临床试验，针对胃癌、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胆道癌等适应症。 B7-H3 B7-H3，又称为CD276，是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员。在正常人体中，B7-H3表达水平较低，但在多种肿瘤组织中，如肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌等，B7-H3异常高表达。B7-H3与肿瘤发生发展、免疫逃逸、不良预后、耐药等相关，在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。 目前，布局B7-H3 ADC的企业不多。进展较快的有MacroGenics的MGC-018、艾伯维的ABBV-155以及第一三共的DS-7300。 MacroGenics的MGC-018由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、DNA烷基化剂杜卡霉素（Duocarmycin）偶联而成，它可以破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA，从而导致肿瘤细胞死亡。 在2021 ASCO年会上，MacroGenics公布了MGC018正在进行的 I期剂量递增临床试验数据。结果发现，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。在29例晚期实体瘤患者中，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，11例患者PSA降低≥50%；在7例已接受评估的患者中，4例患者中观察到抗肿瘤活性，靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。目前MGC018处于I/II期临床试验阶段。 近年来，ADC通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进，其发展也呈爆发式增长。仅2022年就启动了249项评价ADC的临床试验，与2021年相比增加了35%，其正在研究的肿瘤靶点存在明显的重叠。在这条内卷赛道上，企业要想脱颖而出，满足临床需求的差异化布局是关键，尤其是靶点选择上，它决定了企业未来商业化竞争中的地位。以上均为竞争较少但有明确成药可能的ADC靶点，相关布局企业可以去探索。 参考来源 1. Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors. Retrieved May 05，2022, from 网页链接； 2. 网页链接； 3. 《齐鲁制药引进MUC1 ADC》，Armstrong生物药资讯，2021-04-16； 4. The Clinical Landscape Of ADCs In 2023 Diverse Technologies Narrow Target (clinicalleader.com). 原创作者：微茫 文章来源：药渡Daily |
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