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药物靶点--LILRB靶点研发：行而不辍，未来可期
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近年来，白细胞免疫球蛋白样受体B（LILRB）因在肿瘤微环境中起到免疫抑制作用，逐渐受到越来越多的关注。 LILRB是一种I型跨膜糖蛋白，由细胞外Ig样区、跨膜区和含有ITIM的细胞内区组成。其中，胞内ITIM基序在结合对应的配体的情况下，可经过一系列信号传导途径来抑制T细胞的激活。这一机制与其他免疫检查点蛋白如CTLA4，PD-1等类似。另外，LILRBs在免疫细胞、破骨细胞和肿瘤细胞等多种细胞广泛表达，并能够识别多种配体。因此具有调节炎症反应、免疫耐受、细胞分化过程等多种生物学功能，并在炎症性疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病以及恶性肿瘤等多种疾病中发挥重要作用。 No.1---LILRB家族成员简介 目前，已知的LILRBs受体包括LILRB1、2、3、4、5，以及一个亲缘接近的成员LAIR1。其中，LILRB1在T细胞、B细胞、NK细胞亚群和髓系细胞上广泛表达，LILRB2-LILRB5则主要在髓系细胞上面表达。 LILRB1作为一种多细胞抑制免疫检查点，其在固有和适应性免疫细胞上表达。LILRB1介导的抑制可导致T细胞和NK细胞的增殖障碍，并产生“别吃我”信号，从而阻止巨噬细胞吞噬肿瘤。 LILRB2主要表达于髓系细胞上。在实体瘤中，LILRB2可与肿瘤微环境中的相关配体如HLA-G等相互作用，增进肿瘤免疫逃逸。 LILRB3是一种免疫调节跨膜蛋白，LILRB3的交联会抑制FcαR介导的中性粒细胞活化，并降低T细胞功能，导致免疫抑制性肿瘤微环境。 LILRB4可通过NF-kB信号传导导致细胞凋亡，并通过降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信号传导导致炎症。LILRB4是治疗自身免疫性疾病的重要靶点，其与多种免疫疾病有关。同时，LILRB4还是单核细胞白血病的重要标志物，通过ApoE/LILRB4/SHP-2信号轴在急性髓系白血病（AML）细胞中支持肿瘤细胞浸润到组织中并抑制T细胞活性。因此，LILRB4是治疗单核细胞急性髓细胞白血病的重要靶点。 LILRB5可特异性结合HLA-B7和HLA-B27重链，在高亲和力IgE受体交联后释放的细胞质颗粒中表达，LILRB5可能在肥大细胞炎症反应中发挥作用。 No.2---LILRBs全球开发格局 作为一种免疫检查点分子，同时又是肿瘤维持因子，LILRB被认为是肿瘤治疗具有潜力的靶点，目前药企布局如下： JTX-8064 JTX-8064是由Jounce公司开发的高选择性LILRB2抗体。临床前研究表明，JTX-8064的抗癌活性主要体现在两方面，一方面，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）高表达LILRB2，JTX-8064通过阻断肿瘤细胞表面人类白细胞抗原G（HLA-G）与TAM细胞表面的LILRB2受体结合，解除TAM的免疫抑制状态，激活TAM的抗肿瘤活力；另一方面，JTX-8064可以增强抗原提呈细胞（APC）的功能，进而增强T细胞的免疫效力。 MK-4830 MK-4830是默沙东开发的一种全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。它可特异性结合LILRB2，并阻断其与HLA-G和其它配体的相互作用。在人源化小鼠肿瘤模型中，研究显示MK-4830可显著抑制肿瘤生长。 MK-4830的I期临床试验招募了以往平均接受过三种抗癌治疗的复发性晚期实体瘤患者，结果显示，单药使用未观察到剂量限制性毒性，单药客观缓解率为2%（1/50人），与PD-1抑制剂pembrolizumab联合治疗客观缓解率为24%（8/34人），不良事件大多为1和2级。 NGM707 NGM707是由NGM Biopharmaceuticals研发的一款LILRB1/LILRB2双重拮抗剂抗体，被开发用于治疗晚期实体瘤。2021年12月，NGM Biopharmaceuticals与默沙东达成临床试验合作协议，拟评估NGM707与pembrolizumab联合治疗晚期或转移性实体瘤的潜力。 除了NGM707外，NGM Biopharmaceuticals还研发了多款LILRB家族受体靶向药物，包括LILRB4抗体抗体NGM831、LAIR-1抗体NGM438。 IO-202 IO-202是以明生物开发的国内首款靶向LILRB4的单克隆抗体，在实体瘤和血液瘤方面具有广泛潜力。在实体瘤方面，临床前数据表明IO-202在体外研究中具有T细胞激活作用和增强树突状细胞功能，并能在实体瘤体研究模型中抑制肿瘤生长；在血液瘤方面，临床前研究表明，IO-202可激活T细胞杀伤作用将“别杀我”信号转换为“杀死我”信号，并将“不要找到我”信号转换为“找到我”信号来抑制血液瘤细胞的浸润。目前，IO-202正处于I期临床开发阶段。 IO-108 IO-108是以明生物自主开发的一款靶向LILRB2的全新抑制性抗体，可以以高亲和力和特异性结合LILRB2，并阻断LILRB2在肿瘤微环境中与癌症免疫抑制相关的配体的相互作用。临床前研究表明，IO-108可以逆转髓系细胞由于被“肿瘤调节”而导致的抗炎表型，并促进单核细胞分化成促炎性的树突状细胞。另外，IO-108还可以增强PD-1阻断性抗体对CD4+T细胞在与异体巨噬细胞共培养时的激活作用。在小鼠模型中，IO-108可以抑制实体瘤生长，并增强T细胞反应。2021年8月，IO-108用于治疗实体瘤的I期临床试验申请获FDA批准通过。当年10月，IO-108完成首例晚期实体瘤患者给药。数据表明，IO-108与标准免疫疗法和/或其它促免疫生成的疗法联用，在治疗无论是对T细胞检查点抑制剂耐药还是敏感的实体瘤时，均具有产生累积或协同效益的潜力。 BND-22 BND-22是由以色列创新生物药公司Biond Biologics开发的一款靶向LILRB1受体的抗体拮抗剂，拟开发用于治疗实体瘤。临床前研究表明，BND-22通过靶向巨噬细胞中LILRB1介导的“不吃我”信号并激活NK和CD8+淋巴细胞，能够有效抑制黑色素瘤、结直肠癌的肿瘤生长，延长小鼠模型的生存期，抑制癌细胞的扩散。 2021年1月，赛诺菲和Biond Biologics就BND-22签订了价值11亿美元的全球许可协议，Biond将获得1.25亿美元的现金预付款，并有权获得超过10亿美元的开发、销售里程碑付款，以及两位数的分层特许权使用费。赛诺菲则拥有BND-22的全球独家开发权益。 目前，LILRBs的研发仍是国外药企布局较多，国内药企以明生物已崭露头角，相信随着各大药企对LILRBs的深入研究，其市场前景将会更加广阔，未来值得期待。 参考来源 1. https://view.inews.qq.com/a/20211015A01OT300. 2. First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors Retrieved Jan01，2022, from https://aacrjournals.org/clincan ... in-like-Transcript. 3. LILRB4-targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Mol Cancer Ther. 2020 Sep 2. 4. LILRB4 ITIMs mediate the T cell suppression and infiltration of acute myeloid leukemia cells. Cell Mol Immunol. 2020 Mar;17(3):272-282. 原创作者：微茫 文章中未展现图片，可以关注【药渡Daily】公众号查看完整版文章 |
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