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缺血性脑血管病治疗方案
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一、缺血性脑血管病的病理生理 正常成人脑重1500g，占体重的2~3%，流经脑组织的血液750~1000ml/ min，占 每分心搏出量的20%，表明脑血液供应非常丰富，代谢极为旺盛。脑组织耗氧量占 全身耗氧量的20~30%。能量来源主要依赖于糖的有氧代谢，几乎无能量储备。因此 脑组织对缺血、缺氧性损害十分敏感，无论氧分压明显下降或血流量明显减少都会 出现脑功能的严重损害。 由于血管闭塞，中心部位供血停止6分钟就出现神经细胞死亡，而周边部分缺 血区域 (半暗带) 功能受损但结构未受损，缺血6小时内血流再通可恢复功能，避 免细胞死亡。治疗目的是挽救半暗带、减少后遗症、提高病人生活质量。 在缺血性损伤过程中除缺氧和能量代谢衰竭外，由缺血诱导的一系列瀑布样电 化学效应是导致缺血性神经元死亡的重要机制。 (一) 脑缺血引起神经元损害的主要病理生理学说: 1、 能量耗竭、酸中毒 缺血、缺氧造成能量代谢依靠葡萄糖无氧酵解，产生大量乳酸，导致乳酸酸中 毒和PH值降低。脑内ATP 及其它高能磷酸键随之耗尽。依靠ATP运转的细胞钠泵也 随之停止运转而产生细胞内水肿。 2、 细胞内钙离子超载 当脑缺血缺氧时，兴奋性氨基酸(EAA)受体过度兴奋，引起钙离子内流增加，高 能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，细胞内钙离子不能泵出，线粒体和内质网对钙离 子的摄取和钙结合蛋白钙调蛋白的结合能力下降，造成细胞内钙离子的超载发生迟 发性神经元坏死(DND)。 3、 氧自由基损伤 正常情况下，体内自由基的产生和消除处于动态平衡状态，故不发生自由基连 锁反应和组织损伤。急性脑梗死时，由于脑缺血造成氧供应下降和ATP减少，使脑 细胞正常代谢途径和自由基产生、清除状态受到破坏，氧自由基积聚蓄积并造成损 伤。它可迅速攻击生物膜的脂类、糖、蛋白质和细胞内的核酸。受损的脂质和糖主 要是发生过氧化反应；蛋白质则发生变性，酶失活; DNA多核苷酸主链断裂，缄基 发生修饰；从而使神经细胞损伤死亡。再灌注时氧自由基大量产生，氧自由基损害 增加。 4、 兴奋性氨基酸毒性作用 脑缺血引起中枢神经系统兴奋性氨基酸(EAA)，特别是谷氨酸(Glu)大量释放、 重摄取受阻及突触后膜EAA受体的过度激活是造成神经元损伤的重要原因，被称为 “兴奋毒性”学说，是近年来缺血性脑损伤神经机制研究的热点。 5、细胞因子损害作用 脑损伤时，细胞黏附分子-1(ICAM-1)能促进白细胞积聚，引起一系列炎性介 质的释放，包括补体C-5a、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子а等，激活多核白细胞( PMN)及血管内皮细胞，前者通过内皮黏附因子，后者通过内皮细胞黏附因子，造成 PMN激活、积聚、变形性下降，内皮细胞黏附，最终堵塞毛细血管。缺血再灌注时 ，毛细血管直径变小，内皮细胞肿胀，间质水肿，PMN通过更为困难。此外，尽管 在溶栓治疗下大血管再通，而局部微循环闭塞仍持续存在，形成无灌流现象加重脑 损伤。 (二) 脑组织缺血性损害的分布 1、 脑缺血中心区(坏死区) 缺血中心区由于脑血流量严重不足或完全缺血导致脑细胞死亡，主要表现为坏 死。最近研究表明，即使在最严重的低灌流区的血流下降也不完全。 2、 缺血半暗区和治疗时间窗 脑缺血最严重区和正常灌注区之间的中间区为半暗带区，其血流已减少到神经 元功能及相应的电活动中断，但尚能维持细胞膜泵和离子梯度水平，其特征为：( 1) 缺血性脑组织，位于严重缺血中心区周围的低灌注区；(2) 可逆性及可变性， 随着时间的推移，半暗带可转化为正常灌注区(时限性可逆)，在不利条件下转化为 梗死区(不可逆)。缺血中心区由于脑血流量严重不足或完全缺血导致脑细胞死亡， 而缺血半暗影区内，由于侧枝循环的存在，仍可获得部分血液供给，神经细胞功能 虽受损但短期内尚存活，处于可逆状态，如在有效时间内及时恢复血液供应，则脑 代谢障碍得以恢复，神经细胞可以存活并可恢复功能。目前国内外已经根据缺血半 暗带和缺血治疗时间窗、以发病3小时内和(或) 3~6小时内病例开展多中心临床溶 栓治疗研究，有待结果以供借鉴。 (三) 再灌注损伤 脑动脉闭塞造成脑缺血后，如果血流得以再通，氧与葡萄糖等的供应恢复 ，脑组织的缺血损伤理应得到恢复，然而，事实上存在一个有效时间即再灌注时间 窗问题。如果再通超过再灌流时间窗这个时限，则脑损伤继续加剧，此现象称为再 灌流损伤。目前对再灌流损伤的机制尚未充分认识，认为再灌流损伤的机制主要集 中在: (1) 氧自由基的过度形成，导致神经细胞损伤。(2) 细胞内游离钙增高所催 发的一系列病理生理过程。(3) 兴奋性氨基酸的细胞毒作用。(4) 酸中毒的一系列 代谢影响。这些因素会加重对神经元的损害，尽管如此，对于缺血性损害，在未发 生不可逆损害之前恢复血流量仍是最主要、最根本的治疗，但临床上进行溶栓疗法 应权衡利弊再实施。而且必须在有效的治疗时间窗内进行。 (四) 迟发性神经元坏死 研究发现脑缺血组织中有一些区域中受损神经元呈慢性广泛神经元脱失，称为 迟发性神经元死亡(DND)，其发生机制与EAA过度释放所致的神经毒性作用；细胞内 钙超载；毒性自由基的产生；酸中毒；花生四烯酸的产生；单胺类神经介质代谢失 衡。 (五) 脑缺血后细胞凋亡 细胞凋亡与细胞死亡是两种细胞死亡形式，两者在病理形态、生化改变、检 测方法、发生机制和意义各不相同。缺血半暗带中细胞凋亡较中心坏死区为多，再 灌注后中心区凋亡减少，半暗带区细胞凋亡增多尤以靠近中心区的半暗带边缘最为 明显。缺血再灌注24~48 小时凋亡最重，再灌注96小时凋亡细胞明显减少，可以认 为半暗带细胞凋亡是缺血性细胞重要死亡形式之一。caspases 基因家族是参与调 控凋亡的主要因素。在已知的12 种 caspases 基因中，caspase-1、caspase-3 在 缺血损伤后凋亡机制中起关键作用，其介导的凋亡细胞占TUNEL 染色体阳性细胞的 40%~50%。抑制caspase 基因的上调或激活bcl-2 基因可以减轻缺血损伤。动物实 验已反复证实了caspase 抑制剂不仅使梗死区体积缩小和改善神经功能评分，而且 还可以延长治疗时间窗。 二、脑梗死急性期治疗方案 (一) 一般治疗 1、 保持呼吸道通畅 通过血氧饱和度和氧分压测定发现低氧血症的病人，要给以吸氧治疗，如果仍 不能纠正者，辅以机械通气。 2、 合理使用降压药： 血压升高是机体代偿性反应，故不主张积极降压，以便维持适度的脑灌注压， 在发病三天内一般不用抗高血压药，除非出现下列七种情况：(1) 平均动脉压大于 130mmHg (对以往有高血压者，控制收缩压的标准为180mmHg，舒张压为100~105mm Hg)；(2) 出现梗死后出血；(3) 合并高血压脑病；(4) 夹层动脉瘤；(5) 肾功能 衰竭；(6) 心功能衰竭、心绞痛发作；(7) 溶栓治疗。若收缩压高于220mmHg，舒 张压高于120mmHg，缓慢降压。可选用硫酸镁或口服降压药。 3、 抗感染 出现下列情况要使用抗生素：(1) 出现感染的证据，如肺部和泌尿道感染；( 2) 明显的意识障碍。 4、 纠正血糖 很多卒中患者既往有糖尿病史，有的是在脑梗死后首次发现。卒中后，可加重 原有的糖尿病，糖代谢紊乱又可影响卒中的治疗，因此，短暂的胰岛素治疗是必需 的，当血糖高于10mmol/L时，需立即使用胰岛素纠正高血糖。 5、 控制体温 发热影响卒中的预后，高热时应及时给以退热药物，一般认为应尽快将体温降 至37.5℃以下。 6、 维持水及电解质平衡 保持体液及电解质的平衡，以防血浆浓缩、红细胞比容增加及血液流变学特性 改变。 (二)处理急性并发症 1、梗死后出血 如果出血形成血肿，按脑出血处理；未形成血肿的渗血不用特殊处理。 2、心脏瓣膜病所致心源性卒中及近期心肌梗塞者 使用华发林，目标INR3~4。机械性心瓣膜存在是抗凝治疗适应症。 (三)溶栓治疗 1、 治疗目的 挽救半暗带、减少后遗症、提高病人生活质量，溶栓治疗是主要的脑保护治疗 。 2、 溶栓机理 在生理情况下血液中存在纤维蛋白溶解系统，由纤维蛋白溶酶将形成的血栓自 行溶解。纤维蛋白酶是由纤维蛋白溶酶原水解生成，由循环中的 ａ2—抗纤维蛋白 溶酶失活。溶栓药 (1) 直接作用于纤维蛋白溶解酶原生成纤溶酶继而溶解纤维蛋 白—血液中循环溶栓药；(2) 与血栓结合成复合物，激活纤溶酶原转化为纤溶酶产 生溶栓作用—定向溶栓药。 3、 溶栓药物 1） 链激酶 (SK) : 全身纤溶作用，无定向性，易造成多部位出血；具抗原性，易产生过敏反应； 输注后引起血压过低。1997年FDA经大规模多中心临床试验后发现出血率、死亡率 、致残率均高于对照组而否定该药，不用于脑梗死治疗。 2） 尿激酶 (UK): 无定向纤溶制剂，无抗原性，不引起过敏反应，也无快速低血压反应。主要副 作用为呕吐、虚脱、休克、出血性梗死。 国家“九五”公关课题协作组对409例6小时内(如为进展性卒中则可放宽到12 小时)患者给予UK50~150万∪(平均131万∪)溶于100~200ml生理盐水静脉滴注，30 分钟内滴完。溶栓后ESS (欧洲卒中量表) 分值增加迅速，溶栓后24h 有87.53% 的患者ESS分值增加≥10分,溶栓后90d有46.6%的患者ESS分值达到≥95分，ESS分值 的上升与时间窗密切相关，时间窗越小，ESS分值增加越快。<3h接受治疗的患者神 经功能恢复明显优于3-6小时，后者又明显优于>6H溶栓者。本组发生非症状性脑出 血共19例(4.64%),发生症状性脑出血16例(3.91%)。死亡率为12.22% (50/409),其 中6.35% (26/409)死于大面积脑梗死。1.9% (8/409)死于脑实质内出血，提示尿激 酶静脉溶栓治疗急性脑梗死(6h内)是有效的，如严格掌握时间窗及适应症，该疗法 相对比较安全。 3） rt-PA (重组组织型纤维蛋白溶酶原激活物): rt-PA 对血浆中纤维蛋白有高度亲和力, 能特异地作用于血块表面并与之形 成一种rt-PA纤维蛋白复合物, 复合物赖氨酸部分被激活,使纤维蛋白溶酶原转化为 纤维蛋白溶酶,逐层地降解血块中的纤维蛋白, 从而显示出溶栓效果。rt-PA有选择 性高、半衰期短、无抗原性、较高的安全性和有效性，溶栓治疗在发病后的3小时 (最好是90分钟)内进行，每次用量0.9mg/Kg, 总量<90mg,溶于100ml生理盐水中， 10%静脉推注>1分钟，其余剂量持续60分钟注完，可明显改善预后；发病超过3小时 的急性缺血性卒中rt-PA 治疗疗效较差，但在严格筛选的患者中仍可使用；发病时 间不很清者不使用rt-PA。10%患者可出现再栓塞，仅少数病人出现皮下、内脏出血 、出血时间延长。 4、 溶栓治疗适应症 1) 年龄小于75岁； 2) 无意识障碍,但椎基底动脉系统血栓形成预后极差,故昏迷较深也可考虑 3) 发病在6小时 (rTPA在发病3小时)之内,进展性卒中可延长至12小时，(对 卒中患者确定发病时间比较困难,特别是对晨起发现异常的患者,容易将发现异常的 时间作为发病的时间,因此最好问患者最后的正常表现是什么时间而不是问什么时 间发现异常)； 4) 高血压治疗前收缩压<185mmHg,舒张压<110mmHg； 5) CT排外颅内出血、肿瘤、脓肿、血管畸形、动脉瘤。尽管CT扫描出现低 密度病灶或占位效应时，rTPA治疗后有症状脑出血的发生率增高，但溶栓治疗组疗 效仍优于安慰剂组。因此，FDA治疗指南中未将CT异常列为rTPA治疗的禁忌症。到 目前为止，CT扫描异常不是3h内溶栓治疗的禁忌症； 6) 排外TIA(症状体征多在1小时内恢复)； 7) 无出血性疾病及出血素质； 8) 患者及/或家属同意。 5、 溶栓治疗的禁忌症 1) 目前正应用抗凝药物或凝血酶原时间(PT)超过15s，国际标准化比率(IN R)超过1.7; 2) 发病前48h应用肝素，而部分凝血活酶时间(aPTT)延长； 3) 血小板计数小于10×109/L； 4) 发病前3个月出现过另一次卒中或严重脑外伤； 5) 发病前14天做过大手术； 6) 治疗前收缩压超过185mmHg或舒张压超过110mmHg； 7) 神经系统体征迅速改善； 8) 孤立、轻度的神经功能缺损，如单纯共济失调、感觉障碍、构音障碍 、轻度肌无力等； 9) 既往有脑出血史； 10) 血糖低于2.8mml/L或高于22.2mmol/L; 11) 发病时有癫痫发作; 12) 发病前21天内有胃肠道或泌尿道出血; 13) 近期发生心肌梗塞。 6、 溶栓治疗的并发症及处理 溶栓治疗急性脑梗死可引起出血(尤其是脑出血)、血管再闭塞和再灌注损伤三 大并发症。 1) 颅内出血 所有溶栓药物在临床应用中均可能并发出血，包括颅内出血和颅外出血 。 a. 溶栓后脑出血 经CT证实的脑梗死后出血性梗死的自然发生率为5%~10%，而实质性脑出血较 少，约5%。脑梗死溶栓后的出血性梗死发生在缺血区内，实质性出血脑出血则发生 在远离梗死灶的区域。溶栓后颅内出血的发生率约为6.4%~19.8%。脑出血是溶栓治 疗最危险的并发症，死亡率高达50%。 溶栓治疗颅内出血的机制可能与以下几点有关: (1) 继发性纤溶亢进和凝血 障碍，可以通过安全剂量的tPA来减少甚至防止出血；(2) 缺血早期血管壁已经受 损，恢复血供后，由于通透性增高而使血液渗出；(3) 梗死后期血脑屏障的通透性 增高而伴有再灌注出血。 b. 溶栓后颅内出血的危险因素 给药时机：开始治疗的时间无论是对疗效，还是对安全都至关重要。多数学 者认为，尽早施行溶栓治疗能有效降低颅内出血的发生率。目前，多以6小时为治 疗的时间界限，3~6小时内应用rTPA的出血发生率低于10%。 溶栓药的类型及剂量：tPA引起颅内出血似乎高于尿激酶；药物剂量越大，越 容易发生继发性脑出血。目前认为，当tPA剂量小于0.95mg/kg时并发严重实质性脑 出血的危险性较低。 溶栓时合并用药：有些研究在治疗时合用或治疗后24小时内合用肝素或阿司 匹林，其风险效益比有待进一步研究。目前不推荐在溶栓治疗的24小时内应用肝素 和阿司匹林。 CT早期梗死表现：CT早期即有密度改变者，多预示动脉主干或近端闭塞，将 导致大面积梗死，临床上常有严重的神经功能缺损。早期CT异常与病情严重均为脑 梗死溶栓治疗后果不良的相关因素。大面积梗死时，即使溶栓血管也难再通，并且 会使致死性颅内出血增加。因此，对CT早期有 梗死征象者不推荐溶栓治疗。 临床有关因素：年龄>65岁为发生实质性脑出血的独立危险因素，可能与老年 人脑淀粉样血管病有关；治疗时的高血压可增加出血的危险性，Levy等提出舒张压 高于100mmHg(7.5mmHg=1kPa)是卒中溶栓引起出血性并发症的危险因素；既往的房 颤史和其他心脏病史是增加溶栓后颅内出血的独立危险因素。 实验室指标：纤维蛋白降解产物(FDP)的升高可能与一些患者发生实质性脑出 血有关，与低纤维蛋白原血症的关系尚未明确。部分凝血酶原时间(APTT)过分延长 则可能增加出血的危险。因此，对合并抗凝治疗的患者应密切观察APTT，使其不超 过对照组的1.5倍。 c. 溶栓治疗继发颅内出血的处理 溶栓治疗后，出血性梗死的发生通常并无临床症状的加重，只在CT扫描时才会 发现，因此，并不需要特殊处理。溶栓若发生实质性脑出血，其死亡率为37%-60% ,平均约50%，与普通脑出血相近。治疗与出血部位和出血量有关。小脑、丘脑出血 >10ml或血肿直径>3cm者，壳核出血量>50ml者，或颅内压明显增高者，保守治疗无 效，应果断手术。外科手术对溶栓治疗后脑出血的治疗效果优于常规保守治疗；但 同时应考虑到病人的凝血与纤溶状态，慎重进行；其次还与有无神经功能缺损加重 或死亡的危险，给药与出血发生的间隔时间及溶栓药物的种类有关。 出血几乎100%发生于治疗后24小时内，因此，溶栓后神经功能恶化应考虑到发 生出血的可能，应行急诊CT证实。一旦发现出血应立即停用溶栓药，检查凝血指标 ，准备血小板、红细胞、新鲜冰冻血浆或全血备用，并请神经外科会诊，对有手术 指征的患者，须待纤溶状态恢复后行手术治疗。 2) 血管再闭塞 应用溶栓药后，残余的血栓具有促凝作用，溶栓药停用后体内血浆纤维蛋白溶 酶原激活因子抑制物(PAI)会升高，导致纤溶后的高凝状态，故短期很容易发生再 闭塞。目前，有关脑梗死溶栓治疗后血管再闭塞报道还不多，溶栓治疗脑梗死的血 管闭塞率约为10%-20%。 a. 再闭塞的机制 溶栓后再闭塞的机制并不十分清楚，可能与以下几点有关： 溶栓时，纤溶酶不但降解纤维蛋白和纤维蛋白原，而且通过激活因子Ⅴ加速凝 血酶的形成，并直接激活血小板，导致血浆和溶栓局部呈高凝状态，尤其是在溶栓 后短期内更为明显； 血栓溶解的同时，原有斑块仍然存在，是血栓再次形成的发源地，残留血栓具 有高度致栓性，是血栓扩大和再形成的根源。 b. 血管再闭塞的处理 既然再闭塞与溶栓后凝血酶和血小板的活性有关，那么溶栓前后的抗栓治疗成 为解决再闭塞的主要措施。阿司匹林和低分子肝素仍然是抗栓治疗的一线药物，目 前已主张应用，但应注意应用的时间窗。溶栓后的抗凝一般应在停用溶栓药物24小 时后进行。 3) 再灌注损伤 闭塞的脑血管经溶栓治疗再通后，在短期内，其神经功能缺损体征和形态学改 变有时会有所加重，形成脑缺血的再灌注损伤。 a. 再灌注损伤的机制(见前) b. 再灌注损伤的处理 目前尚无较满意的治疗再灌注损伤的方法，正处于研究中的有以下几种： 清除自由基。动物实验证实，自由基清除剂tirilazard mesylate 能防止脂质 过氧化，减轻再灌注损伤，但在临床试验中尚未取得满意疗效。 抗炎治疗：白细胞聚集可能是再灌注损伤的原因，因此应用抗细胞黏附分子抗 体来减轻再灌注损伤，但临床效果并不好，且有相当多的患者出现发热反应。 亚低温：亚低温对再灌注损伤可能有一定的保护作用。 7、 注意事项 溶栓治疗前、后24小时内不得使用抗凝药或阿司匹林；24小时后CT显示无出血 ，可行抗血小板或/和抗凝治疗。 [ Last edited by 失忆男人 on 2005-12-17 at 17:10 ] |
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