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【耀文解读】mRNA篇|mRNA肿瘤治疗性疫苗的临床研究现状：Lancet Oncol综述
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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表耀海生物立场。任何文章转载需得到授权。 前言 近年来mRNA肿瘤治疗性疫苗的临床前及临床研究经验，加速了mRNA新冠疫苗的上市进程。mRNA具有良好的耐受性，可同时激活体液免疫和细胞免疫，无基因组整合风险，且易于大量生产，这些特有优势支持了mRNA药物的开发。随着mRNA稳定性、结构和递送系统等技术的快速发展，mRNA治疗性疫苗已在多癌种人群中开展了临床试验并取得积极结果。 2022年10月，哥本哈根大学Inge Marie Svane作为通讯作者在Lancet Oncol期刊(IF: 54.433)发表综述文章《Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment》，基于mRNA递送系统分类，对当前mRNA肿瘤治疗性疫苗的临床研究现状进行了深度回顾。 mRNA肿瘤治疗性疫苗的作用机制 mRNA疫苗通过诱导或加强抗肿瘤免疫反应而起效，体外合成的mRNA编码肿瘤相关抗原，将裸mRNA、mRNA制剂或mRNA负载树突状细胞注射至人体内。mRNA经抗原呈递细胞摄取并转运至细胞质，由核糖体翻译产生目标抗原，经过多种途径刺激机体免疫反应： ① 细胞内抗原被蛋白酶复合体分解成多肽。通过主要组织相容性复合体（MHC）I类分子运送到细胞表面呈递给CD8+ T细胞；活化的CD8+ T细胞具备细胞毒性，可特异性杀伤靶细胞； ② 分泌的抗原可被细胞内吞并在体内降解。通过MHC II类蛋白运送至细胞表面呈递给CD4+ T细胞；CD4+ T细胞通过炎性细胞因子激活吞噬细胞，增强其杀伤已吞噬靶细胞的能力，另一方面可辅助B细胞活化，产生抗体发挥体液免疫作用。 目前已有多款mRNA肿瘤治疗性疫苗进入临床试验阶段，目标编码抗原包括：KRAS突变体、酪氨酸激酶、HPV16 E6和E7等致癌性蛋白、巨细胞病毒抗原pp65(LAMP pp65)、纽约食管鳞状细胞癌1 (NY-ESO-1)、恶性黑色素瘤相关性抗原A3(MAGE-A3)、张力蛋白同源跨膜磷酸酶(TPTE)、前列腺特异性抗原(PSA)、酸性磷酸酶(PAP)、发育调节紧密连接蛋白(CLDN6)、癌睾丸抗原7 (CT7)、人端粒酶逆转录酶(hTERT)，以及其他未公开的肿瘤相关抗原。研究癌种包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、胶质瘤等。一款mRNA产品常用于编码多个抗原蛋白，这是mRNA药物的另一显著优势。 mRNA治疗性疫苗开展的临床试验 作者根据mRNA递送方式进行分类：裸mRNA、鱼精蛋白-mRNA、阳离子脂质体- mRNA、脂质纳米颗粒-mRNA、负载mRNA的树突状细胞肿瘤疫苗，对开展的临床试验进行了汇总。 裸mRNA 无制剂包封的mRNA疫苗，即裸mRNA疫苗，常通过皮内注射或结节内注射，结节内注射有利于抗原传递至抗原呈递细胞。多项研究表明，结节内注射裸mRNA可被树突状细胞摄取，激活T细胞产生抗肿瘤免疫反应。 近5年，有2项研究以裸mRNA为试验药物，适应症均为黑色素瘤，处于临床I期阶段。其中一项为晚期黑色素瘤患者的个体性治疗方案，根据患者个体化的肿瘤突变特征，为每例患者设计编码10个新抗原表位的裸mRNA。所有患者对多个新抗原表位表现T细胞反应，2例患者完全缓解或部分缓解。 另一款研究药物为ECI-006，可编码3种树突状细胞激活分子(TriMix)和5种肿瘤相关抗原，研究招募了黑色素瘤患者，给予ECI-006单药治疗；研究另一队列设计了ECI-006联合抗PD-1的治疗方案，在部分患者中观察到疫苗诱导的免疫应答。 鱼精蛋白-mRNA 为解决裸mRNA易降解的难题，研究者们尝试了多种递送系统。鱼精蛋白是一种多聚阳离子天然肽类，带正电荷，可与mRNA结合形成络合物，维持mRNA的稳定性。目前有3项研究用于评估鱼精蛋白-mRNA的抗肿瘤疗效。 mRNA疫苗CV9104编码6种前列腺癌特异性抗原，但在I/II期临床研究中未观察到总生存期和无进展生存期的改善。在一项非小细胞肺癌（NSCLC）的I/II期研究中，试验药物为CV9201，编码5种NSCLC特异性抗原，与历史对照相比，CV9201没有改善总生存期。另一项关于NSCLC的I期研究，试验药物为CV9202，在CV9201基础上增加MUC-1抗原，患者接受或不接受放疗或EGFR抑制剂治疗，1例患者(4%)部分缓解，12例(46%)疾病稳定。 阳离子脂质体-mRNA 带正电荷的阳离子脂质体与带负电荷的mRNA结合，有助于抗原呈递细胞的内吞作用。目前有多项研究用于评估阳离子脂质体-mRNA的抗肿瘤疗效，多为BioNTech公司研发管线，涉及多癌种。 其中固定抗原组成的脂质体mRNA疫苗品种包括BNT111、BNT112、BNT113、BNT115和BNT116。BNT111编码4种黑色素瘤相关抗原，I/II期临床试验的初步分析显示，部分患者对BNT111产生应答。2021年11月，BNT111获得FDA快速通道资格。BNT112编码5种前列腺癌相关抗原，单药或联合PD-1单抗，目前开展I/II期研究。BNT115编码3种卵巢癌相关抗原，用于化疗前或联合化疗，处于I期临床。BNT113编码HPV16 E6和E7，联合抗PD-1用于治疗HPV16阳性、PD-L1阳性的头颈部鳞状细胞癌，已进入临床II期。BNT116编码NSCLC相关抗原，目前开展的是一项I期研究，联合PD-1与化疗用于晚期或转移性NSCLC。 脂质体mRNA疫苗的另一应用是个体新抗原特异性免疫疗法(iNeST, indi-vidualised neoantigen-specific immunotherapy)，研究品种为BNT122，编码个体化肿瘤突变。BNT122在结直肠癌和黑色素瘤的研究处于临床II期，关于胰腺癌和实体瘤的I期试验也在开展，2022年ASCO年会公开了胰腺癌研究结果，BNT122治疗显著延长无复发生存期。BNT122联合BNT114(编码p53蛋白)治疗三阴性乳腺癌的研究也处于临床I期。 脂质体mRNA疫苗也可用于细胞治疗领域，CARVac是一款编码CLDN6的脂质体mRNA产品，治疗复发或难治性CLDN6阳性晚期实体瘤的研究目前处于I/II期阶段，旨在探索CARVac联合自体CLDN6靶向CAR-T细胞治疗（BNT211），能否改善CAR-T细胞治疗的疗效。早期数据显示，在接受联合治疗的患者中，6周内4例患者(57%)得到部分缓解，1例(14%)疾病稳定；在12周评估时持续应答。 LNP-mRNA 脂质纳米颗粒（LNPs, lipid nanoparticles）是临床最前沿、最受关注的mRNA载体，LNPs通常包括四个组分：可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质。其中可电离脂质与RNA（负电荷）相互结合，辅助磷脂模拟细胞膜脂质双分子层，胆固醇可调节脂质双分子层的流动性，聚乙二醇化脂质可提高纳米颗粒的稳定性。Moderna和辉瑞/BioNTech已上市的2款新冠疫苗均由LNP包封，目前有几款LNP-mRNA肿瘤疫苗处于临床研究阶段。 编码多种个体化新抗原的LNP-mRNA疫苗mRNA-4157正在开展两项临床研究，2019年ASCO会议上公布了一项I期研究的早期结果，关于mRNA-4157单药用于切除术后的实体瘤患者，或联合PD-1单抗用于不可切除的实体瘤患者，13例接受mRNA-4157单药治疗的患者中，中位随访8个月期间，12例患者无复发疾病；19例接受了联合治疗的患者中，1例完全缓解，2例部分缓解，5例疾病稳定。mRNA-4157联合PD-1单抗用于切除术后黑色素瘤患者的II期研究正在开展，预计2024年完成。 LNP-mRNA-5671编码KRAS的4种常见突变G12D, G12V, G13D和G12C，单药或联合PD-1单抗治疗NSCLC的I期研究正在开展。 负载mRNA的树突状细胞肿瘤疫苗 树突状细胞(DC, dendritic cells)可以激活并调节免疫反应，逐渐发展为mRNA药物递送载体的候选方案。过去30年来，相关研究集中在体外制备负载抗原DC，回输至患者体内后，产生强烈且持久的CD8+和CD4+ T细胞反应。但DC疫苗存在以下缺点，目前无法体外重现免疫DC的发育过程。另一方面，与裸mRNA及mRNA制剂相比，DC的获取、体外操作、抗原的制备和负载耗时耗力。目前有几项负载mRNA的DC肿瘤疫苗正在开展临床试验。 其中一款疫苗已进入临床III期，这款DC疫苗负载肿瘤RNA和编码CD40L的mRNA，联合酪氨酸激酶抑制剂治疗肾细胞癌患者，遗憾的是生存期没有显著改善。另一款DC疫苗负载编码肿瘤抗原的mRNA，用于前列腺癌患者的II期研究没有取得阳性结果。 一项II期试验评估了负载mRNA的TriMix DC疫苗联合CTLA-4抗体治疗晚期黑色素瘤的疗效，15例(38%)患者部分缓解或完全缓解，但缺少两种药物的直接比较。mRNA负载DC疫苗治疗急性髓系白血病缓解期患者的结果显示，与历史对照相比，接种疫苗的患者的5年生存率较高，43%的患者观察到预防或延迟疾病复发。几项I期试验表明，根据胶质母细胞瘤中巨细胞病毒蛋白的高表达选择目标抗原，制备的mRNA负载DC疫苗可延长患者总生存期，多项关于胶质瘤的I-III期临床研究正在开展。 mRNA肿瘤疫苗的挑战与展望 总结来看，mRNA疫苗具有以下优势： (1) 良好的耐受性和安全性，不良反应短暂、可控； (2)无基因组整合风险，无插入突变的风险； (3)无感染风险，不需借助病毒颗粒； (4)易降解，减少体内毒性； (5)同时激活体液免疫和细胞免疫，激发并维持抗肿瘤作用； (6)生产快速、成本低，不需细胞培养。随着mRNA疫苗的临床试验数量的迅速增加，mRNA技术不断发展，其翻译优化和递送系统都已取得实质性进展。 mRNA疫苗的开发也面临多重挑战，首先是免疫原性和疗效特异性。临床治疗性肿瘤疫苗重要的特征之一是能够识别个体化肿瘤新抗原，这一过程的实现仍存在困难，个体化mRNA疫苗生产工艺和监管措施也需不断完善。 另一个挑战是给药途径。不同的给药方式影响药物的体内分布，可潜在影响药物疗效。皮内和皮下注射的mRNA易被局部抗原呈递细胞摄取，但常发生严重的注射部位反应。鼻内接种mRNA可递送至外周淋巴结处的抗原呈递细胞，而结节内注射可直接到达淋巴抗原呈递细胞，但仅允许小剂量注射，瘤内注射也存在同样的限制。肌肉注射是一种常见的接种途径，肌肉组织包括多种免疫细胞，可完成mRNA的呈递，已上市的mRNA新冠疫苗是通过肌肉注射。静脉注射可将mRNA递送至多种淋巴器官，与局部注射相比，静脉注射可诱导强烈的CD8+ T细胞应答，而在抗肿瘤反应中CD8+ T细胞发挥核心作用，静脉注射是mRNA肿瘤疫苗最常见的直接给药途径。 另一方面，mRNA单药治疗早期肿瘤可能是有效的，但晚期肿瘤微环境具有高度免疫抑制作用，mRNA单药可能无效。根据临床数据，mRNA治疗性疫苗与其他免疫治疗方法如免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒和过继细胞治疗结合更有可能取得阳性结果。 随着mRNA疫苗结构、稳定性和递送方法的优化，以及个性化设计与制备工艺的进展，mRNA疫苗的潜力将不断激发，有望替代或增强未来的肿瘤治疗模式。 参考文献： [1] Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e450-e458. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00372-2. [2] Vinod P. Balachandran, Luis A. et al. Phase I trial of adjuvant autogene cevumeran, an individualized mRNA neoantigen vaccine, for pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 2516-2516. [3] Burris HA, Patel MR, Cho DC, et al. A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors. J Clin Oncol 2019; 37: 2523 |
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