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求助：请问各位大牛在做药物结构设计的时候实际上是怎么样的设计思路？
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最近入职了一家创新药公司，我所在的课题组，有时候是把设计好的新化合物结构送到搞计算机辅助药物设计的部门，让其模拟是否和受体适配，再去决定是否合成。有时候是拍脑子试一下加个甲基或者乙基之类的基团，合成出来试一下其生物活性。我想问问做药物化学的同行(企业或者高校)，你们在做药物结构设计的时候实际上是怎么样的设计思路的？刚做创新药这行，比较迷惑，希望参考一下各位同行的经验，能尽快入门，感谢！ 发自小木虫Android客户端 |
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zyqchem
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三个问题，分别回答吧，有些纯属个人见解，可能有不当之处，仅供参考。 一、chemdraw模拟的结构，是软件通过计算推测的分子理论上最可能存在的立体空间构型，如果用在药物设计方面，我理解的就是通过分子构型大致判断分子在靶点中与各个位点的相对位置，预测分子与靶点可能的对接情况。但是这种预测是比较粗糙的，因为分子可能受到靶点位点的吸引或排斥作用，从而发生构型的改变，也就是实际构型可能会与chemdraw预测的结果有比较大的差别，这是chemdraw无法模拟的。所以有条件的研究人员通常是用专门的模拟分子-靶点对接的软件来模拟，通过定量的计算来预测分子与靶点的结合倾向，而不是用chemdraw。 二、化合物成药性通常也不用chemdraw模拟，也是有专门的软件或平台以及计算方法的，但我本人是合成出身，不怎么熟悉这些。 三、缺少计算机辅助的话，如果是像我在5楼回复你的那样去做me too药，可能对计算机辅助的依赖要少些，否则的话，不缺钱则可以找外包，一些高校或研究所应该能提供这方面的有偿服务。 |
7楼2022-07-31 22:57:34
zyqchem
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我们一般是先确定靶点晶体结构（如果已有报道），然后对阳性对照药进行骨架跃迁，再通过分子模拟对接打分，寻找数值相对较高者，再利用已有的片段数据库并结合构效关系及等理论进行优化，再分析合成可行性，有选择地合成。我们有专门的计算化学研究人员负责这些设计工作，合成人员辅助进行 发自小木虫Android客户端 |
2楼2022-07-31 16:33:13
zyqchem
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另外，合成人员还要考察新设计的化合物是否有知识产权风险。我们是企业，目前主做me better类创新药，相对于me too类的只是简单调整个别基团的改造的设计，更容易做出自己的临床优势，也符合目前国家政策的主要支持方向 发自小木虫Android客户端 |
3楼2022-07-31 16:47:50
zyqchem
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4楼2022-07-31 16:51:18