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细胞花式死亡:铜死亡
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背景介绍 铜作为所有生物体必不可少的辅助因子已经在整个生物界得到了认可，也就是说，从细菌、真菌到动植物，铜都是生命的基本元素。研究显示，铜含量又是一把“双刃剑”，主动稳态机制通过跨浓度梯度发挥作用，将细胞内铜浓度保持在非常低的水平；而细胞内游离铜累积却对细胞有害，并且即使是适度的细胞内铜浓度也可能有毒，最终导致细胞死亡，即铜稳态变异可导致危及生命的疾病。尽管其他必需金属（如铁）的毒性机制已经确立（即铁死亡），然而，铜过载导致细胞死亡的机制一直不清楚。 2022年3月17日，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的Peter Tsvetkov和Todd R. Golub团队在Science上在线发表了“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”一文，确定了促进铜诱导死亡的关键基因——FDX1，并将这种铜离子载体诱导的细胞死亡新形式命名为“铜死亡”即Cuprotosis，开启细胞死亡机制研究新方向。 铜离子载体诱导一种特殊形式的调节性细胞死亡 铜离子载体是铜结合的小分子，其将铜穿梭到细胞中，因此是研究铜毒性的有用工具。多条证据表明，铜离子载体诱导的细胞死亡机制涉及细胞内铜积累，而不涉及小分子伴侣本身的作用。但以往研究数据指出，铜诱导毒性的机制较为矛盾，如诱导凋亡、非caspase依赖性细胞死亡、活性氧（ROS）、抑制泛素-蛋白酶体系统等。 为了进一步确定铜离子载体的细胞毒性是否依赖于铜本身，作者分析了铜离子载体杀伤潜力，以及铜离子载体介导的细胞死亡是否受调节，特别是短期暴露是否会导致不可逆的细胞毒性。接下来，作者又深入探索了铜离子载体诱导细胞死亡的类型，发现其不同于已知的细胞死亡途径与机制 1-线粒体呼吸调节铜离子载体诱导的细胞死亡 2-FDX1与蛋白质脂质化是铜离子载体诱导细胞死亡的关键调节因子 3-FDX1调控蛋白质脂酰化 4-铜直接结合并诱导脂酰化DLAT的低聚 5-铜诱导的死亡机制与铜稳态失调的遗传模型相同 参考文献 Kahlson MA, Dixon SJ. Copper-induced cell death.?Science. 2022;375(6586):1231-1232. Rowland EA, Snowden CK, Cristea IM. Protein lipoylation: an evolutionarily conserved metabolic regulator of health and disease.?Curr Opin Chem Biol.?2018;42:76-85. Solmonson A, DeBerardinis RJ. Lipoic acid metabolism and mitochondrial redox regulation.?J?Biol Chem. 2018;293(20):7522-7530. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins.?Science. 2022;375(6586):1254-1261. 发自小木虫IOS客户端 |
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