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Abby7171

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[交流] 纳米抗体

新型冠状病毒目前仍在世界范围内广泛传播，全球累计感染人数超过2.5亿，死亡人数超过500万1。尽管目前各类疫苗已实现大面积的推广接种，但依旧没能阻止新冠疫情的蔓延。而且随着疫情的发展，新冠病毒也在持续变异，给世界各国带来了沉重的灾难，有效的预防和治疗是彻底消灭新冠病毒的关键。来源于羊驼的纳米抗体被证实在预防和治疗冠状病毒方面具有极大的应用潜力（表1）。

表1.纳米抗体在新冠预防和治疗中的研究

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纳米抗体的由来：

纳米抗体（Nanobodies, Nbs）是由比利时科学家Hamers-Casterman及其团队于1993年在自然杂志中首次报道发现，在骆驼科动物（骆驼，羊驼及其近亲物种）血液中发现有一部分抗体是缺失轻链的“重链抗体”，该抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两条重链CH2与CH3区（图1）。VHH保留了全部的抗原结合能力，是最小的保留完整抗原结合片段，被称为单域抗体（Single-domain antibodies），VHH晶体为2.5nm，长4nm，分子量只有15 kDa。

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图1.常规抗体与纳米抗体示意图

纳米抗体相对于传统抗体的优势：

与传统抗体相比，纳米抗体还具有人源化简单、亲和力高、稳定性高、可微生物表达、免疫原性低、可溶性好、渗透力强、可识别隐藏表位等优势。纳米抗体独特的物理和化学稳定性等为诊断和治疗提供了新的研究工具。在抗体药物研发、医学基础研究以及疾病诊断和治疗方面越来越受关注。

全球获批上市的纳米抗体药物：

2018年欧盟批准全球首款用于治疗成年获得性血栓性血小板减少性紫癜的纳米抗体药物—Caplacizumab，通过阻断超大vWF多聚体与血小板的相互作用，从而防止凝血的发生。2021年康宁杰瑞制药，思路迪医药和先声药业合作开发的PD-L1抗体恩维达在中国获批上市，是中国第一个获批上市的纳米抗体药物。目前，已有多款纳米抗体药物处于临床试验阶段（表2）。

表2.处于临床阶段的纳米抗体药物

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纳米抗体制备流程：

纳米抗体的制备过程主要包括目的抗原制备、免疫羊驼、抗体库制备、高亲和力抗体筛选、重组抗体表达和抗体活性分析功能鉴定（图2）。

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图2.纳米抗体的制备流程

纳米抗体的应用：

1.疾病诊断：分子影像，肿瘤诊断，成像引导手术。

2.细胞治疗：靶向放射治疗，递送化疗药物，免疫治疗。

3.抗体药物开发：寻找靶点→设计药物→生物试验→临床试验→审批上市。

参考文献：

1. Sun X, Yang S, et al. Nanobody-Functionalized Cellulose for Capturing SARS-CoV-2. Appl Environ Microbiol. 2022 Jan 5:aem0230321. doi: 10.1128/aem.02303-21. Epub ahead of print. PMID: 34985974.

2. Wrapp D, De Vlieger D, et al. Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-Domain Camelid Antibodies. Cell. 2020 May 28;181(5):1004-1015.e15.

3. Wu Y, Li C, et al. Identification of Human Single-Domain Antibodies against SARS-CoV-2. Cell Host Microbe. 2020 Jun 10;27(6):891-898.e5.

4. Huo J, Le Bas A, et al. Neutralizing nanobodies bind SARS-CoV-2 spike RBD and block interaction with ACE2. Nat Struct Mol Biol. 2020 Sep;27(9):846-854.

5. Hanke L, Vidakovics Perez L, et al. An alpaca nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by blocking receptor interaction. Nat Commun. 2020 Sep 4;11(1):4420.

6. Xiang Y, Nambulli S, et al. Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2. Science. 2020 Dec 18;370(6523):1479-1484.

7. Schoof M, Faust B, et al. An ultrapotent synthetic nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by stabilizing inactive Spike. Science. 2020 Dec 18;370(6523):1473-1479.

8. Sun, D., Sang, Z. et al. Potent neutralizing nanobodies resist convergent circulating variants of SARS-CoV-2 by targeting diverse and conserved epitopes. Nat Commun 12, 4676 (2021).

9. Wu X, Cheng L, et al. A potent bispecific nanobody protects hACE2 mice against SARS-CoV-2 infection via intranasal administration. Cell Rep. 2021 Oct 19;37(3):109869.

10. Redecke V, Tawaratsumida K, et al. A rapid and affordable point of care test for antibodies against SARS-CoV-2 based on hemagglutination and artificial intelligence interpretation. Sci Rep. 2021 Dec 30;11(1):24507.

11. Vanlandschoot P, Stortelers C, et al. Nanobodies®: new ammunition to battle viruses. Antiviral Res. 2011 Dec;92(3):389-407.

编辑人：张涛涛

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