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定量药理学PopPK/PKPD/E-R/MBMA/QSP/PBPK 已有2人参与
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定量药理学 PopPK、PKPD、E-R分析，新药研发多快好省 从零认识MIDD CPT: PSP教程系列推送 群体建模、模拟和基于模型的药物开发基本概念Part III-1 www.185-1891-5858.com Clinical Pharmacology & Therapeutics: Pharmacometrics & Systems Pharmacolgy)是美国临床药理与治疗协会旗下期刊，也是CPT (Clinical Pharmacology & Therapeutics)的姊妹期刊，主要致力于报道定量药理学领域的前沿性研究，涉及药理学、定量药理学建模、临床试验设计和评估的建模与模拟等多个方面。该杂志设有教程（Tutorials）专栏，提供定量药理学实际操作的相关教程，旨在面向定量药理学感兴趣的新人介绍定量药理方法学，并为已经在该领域工作的研究人员提供进一步的培训和专业指导。本系列推送旨在简述这些教程，为国内定量药理研究相关人员提供了解平台。 本文为《群体建模、模拟和基于模型的药物开发的基本概念：第三部分药效学建模方法的介绍》第1节。 前言 群体药效学（Pharmacodynamics, PD）模型将暴露与效应联系起来，描述药物作用的时间过程，使研究者对药物作用理解更加深入、可靠。PD模型可以通过模拟评估潜在剂量方案和研究设计。本节将阐述建立群体PD模型的基本概念和原理，为开发和评估群体PD模型奠定基础。 数据群体药效动力学的概念 药效学是“药物对机体的作用”，是描述药物作用机制和确定药物浓度与疗效之间关系的一种方法。群体PD是在群体水平上评估药物对机体或致病因子的生理和生化影响。群体PD评估通过采用非线性混合效应建模方法，因此，和群体PK模型相同，在开发过程中需要考虑数据类型、结构模型、统计模型和协变量模型。 PD数据可以是连续变量，如体重、血糖、酶水平；或分类变量，如不良事件分级。分类变量需要特别考虑，通常采用概率或计数模型处理，本文重点介绍连续型PD变量数据模型。 连续PD效应分类： 可逆的PD效应，例如抗高血压药物，其降低血压的效应可以在药物从体内清除后逆转；不可逆的PD效应，例如细胞毒性化疗药物，其作用是破坏肿瘤细胞，作用不可逆转。 PD效应根据给药和获得可测量效应之间的持续时间分类： 药物可以立即产生作用（例如QT间期延长）在测量的浓度和效应之间存在滞后。延迟起效可能是因为药物不易到达作用部位，导致最大效应发生在药物最大浓度之后。延迟也可能是因为药物影响的不是测量的效应，而是中间过程的物质。在这两种情况下，即使药物浓度已经测量不到，药理作用依然可能持续存在。 群体药效动力学的作用 群体PD评估有助于确定适当的给药方案、确定可能导致疗效不足或使患者易发生不良事件的变异来源。群体PD评估还可用于外推到不同的患者群体（如儿童）或不同的治疗领域。群体PD建模与模拟在新药开发的监管审评中的重要性已得到认可，美国食品药品监督管理局（FDA）指出，群体PD建模与模拟可以代表一项控制良好的临床研究，可为临床研究终点或可接受的替代研究终点提供有效性的实质性证据，或者在充分了解药物作用机制的情况下，可以增加支持疗效的证据的权重。 群体PD模型有助于优化研究设计。例如，治疗期间病毒生长PD模型已成功地解释了慢性感染的动力学过程。群体PD模型已用于决策是否终止药物开发或用于开发临床研究和促进识别有意义的药物活性（如波普瑞韦和特拉匹韦）。 数据的图形评价 数据准备是建模的主要组成部分，PD数据的图形评价有助于理解暴露和效应之间的潜在关系，评估缺失或错误观测值，以及深入了解适当的评价模型。 PD数据的图形评价注意事项： 最好使用原始（未转换）数据进行图形评价。当研究没有足够的个体数据生成有意义的个体数据图，可使用汇总数据或平均数据作图进行评估，但要注意可能导致呈现的数据引起误导。警惕脱落数据导致的图形评价偏差。关注滞后数据的图形评价提示的信息。 浓度-效应关系 1.四种浓度-效应基本关系 浓度-效应关系是PD模型的核心，常用的四种浓度-效应基本关系如下所示： • Sigmoid Emax浓度效应 其中，E：药物效应；C：药物浓度；Emax：最大效应；EC50：达到50%最大效应对应的药物浓度；n：Hill系数（当n等于1时，模型即为Emax模型）。 • Emax浓度效应 • 线性浓度效应 当C远小于EC50时，Emax模型公式可进一步简化。表示浓度关系的表观线性段，其近似斜率为Emax/EC50，可用单个参数"slope"表示。一个明显的线性关系可以描述使用的剂量范围相对较窄的研究（例如，临床使用的剂量），但只能用于内插，而不能外推研究剂量以外的药物效应。 • 对数线性浓度效应 该方程不能代表C为零的情况，因此在对基线或安慰剂数据建模时存在问题。虽然不理想，但当更多的生理模型失败时，对数线性关系可能是具有极高内在变异性（如细胞因子）的数据的唯一选择。 浓度-效应关系的曲线形状如下图所示： 图 四种浓度-效应基本关系图。图a Emax浓度-效应关系，源自 1个药物与1个受体结合的受体理论（n=1）。在EC50浓度下，效应能达到最大效果（Emax）的50%。图b 在对数浓度范围内，也存在同样的关系。图c Sigmoid Emax浓度-效应关系。“Hill系数”n影响曲线中间部分的陡度。图d 当浓度范围相对较小且药物效应远低于Emax时，是半经验的线性浓度-效应关系。 2.加和和比例药物效应 上述基本浓度-效应关系假设，当药物浓度为零时，药物效应为零。然而，更常见的情况是药物效应有一个基线（给予药物前）值，需要考虑药物效应和基线效应之间的关系。 3.联合用药 临床上，大多数药物都是联合给药的（无论是通过设计还是作为多种药物的结果），当药物作用于同一受体或共享PD通路的成分时，PD药物-药物相互作用非常重要。可以通过修改Emax模型公式，以描述如下不同相互作用类型： • 反向拮抗剂 • 竞争拮抗剂 • 非竞争拮抗剂 • 部分激动剂 其中，Ci拮抗剂的浓度；Imax：最大抑制效应；IC50：达到50%最大抑制效应对应的药物浓度。 总结 药动学和药效学建模分析是明确药物暴露、药效和时间的关系的过程，本文介绍了群体药效学的基本概念、药效学数据图形化评价以及浓度-效应的关系，旨在为读者深入理解药动学和药效学建模分析做铺垫。 建模前对药效学数据进行图形化探索性分析，可揭示数据的内在特征，发现具有明显趋势的变量，辨识离群值、异常值和缺失值，帮助理解暴露和效应之间的潜在关系；浓度-效应关系是PD模型的核心，对其深入理解有助于构建合适的药动学-药效学模型。 |
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