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廖liao0410

铁虫 (初入文坛)

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[交流] 注射用尼可地尔到底难不难？已有4人参与

引言：

真空冷冻干燥无非是把液态溶剂转化为固体溶剂再转化为气态溶剂去除掉，一个简单的过程。真空冷冻干燥在制药工业的应用在国内从缓慢发展进入到飞速发展的时期。近期与同行业从业者聊天中得知，令许多单位向往的一个品种“注射用尼可地尔”的稳定性不合格，让企业叫苦连连，作者最先想到的是：虽然真空冷冻干燥技术进入了高速发展的时期，但是我们对冻干工艺的认知和理解到底有多深？为什么一个常规的化学药冻干就难倒了那么多人？

作者从业以来接触了许多冻干制剂，获得合格的产品无非是从物料和影响物料的操作上入手，在国内公认的冻干工艺水平最高的上海东富龙科技集团股份有限公司注射剂工艺实验室，从影响物料的操作因素入手，提供冻干工艺的开发服务，冻干工艺是值得赞叹的。但是影响药物质量的工艺从广义上讲除了包括狭义的工艺控制外，亦包括使用的物料及物料的特性，工艺控制的基础源于物料特有的性质，抛开物料性质，何谈工艺控制呢。

随着围绕尼可地尔的问题的询问次数的增加，尼可地尔成功的引起了作者的好奇心，这到底是一个什么样的冻干？于是乎，作者从起初帮助朋友出谋划策，直接过渡到自己直接上手挑战难题，挑战的结果告诉我—注射用尼可地尔就是一个常规的化药，存在一个比较窄的冻干工艺参数设定范围，如果非要说这个项目有难点，那作者认为这个冻干工艺参数设定范围算个难点吧。

正文：

作者本着为朋友赴汤蹈火的原则，全身心投入到注射用尼可地尔的工艺设计中，由于作者极少接触日本小众化产品，因此作者面对的最难问题是对日本IF文件的查阅工作。历尽千辛万苦，终于在别人的帮助下获取了注射用尼可地尔的信息及专利，作者对日语一窍不通，又经过千辛万苦终于把日语变成了不知是否确切的汉语，尼可地尔的结构总体来讲，控制好温度的前提下在配制过程中还是相对稳定的，活跃的集团无非在于支链β-N上：链接: https://pan.baidu.com/s/15-EjuqKJCUvX8hTgQ1Hnjw?pwd=in6q 提取码: in6q 复制这段内容后打开百度网盘手机App，操作更方便哦又根据尼可地尔的性质，推断了包含pH调节剂的的12mg规格制剂的组方大致应该如下：链接: https://pan.baidu.com/s/1OSMj8lg92cvdnZ_BfGb-jw?pwd=7jeh 提取码: 7jeh 复制这段内容后打开百度网盘手机App，操作更方便哦配制过程据说大家都控制的不错，基本上注意一下温度条件下尼可地尔的饱和溶解度都没有不可接受的化学降解。问题主要来源于冻干，看看参比制剂和自制品，不能说一模一样，只能说毫无关系。链接: https://pan.baidu.com/s/11YPB4z_8bsq--HuGJ0y5DQ?pwd=uc2r 提取码: uc2r 复制这段内容后打开百度网盘手机App，操作更方便哦
在交流过程中，共同的问题在于注射用尼可地尔的水分已经接近货架期质量标准的水分限度要求，且远高于参比制剂的实测水分，产品在特殊稳定性条件下的有关物质飞速增长，眼看着增长速率甩参比制剂几条街，于是作者根据有关物质增长情况的描述，整理了杂质的增长情况对比表，如下：链接: https://pan.baidu.com/s/1PRL6jQ0iK--nC0yjZZauMw?pwd=tv95 提取码: tv95 复制这段内容后打开百度网盘手机App，操作更方便哦
大家有一个共同的愿望：水分低一些，有关物质你涨的慢一点。为了实现这个美好的愿望，大家无所不用其极，作者总结了一下，大家基本采用了两个方式：预冻过程中孜孜不倦的退火、颇有耐心的延长时间。以下作者对这两个方式分别进行解读，一起看看神秘面纱下的真实面目。
第一：冷冻控制过程中的退火，-10℃退火60min，产品水分高，那就两次，两次不行再加一次，最后前24小时里，冻干机就在上上下下的调节前箱搁板温度。终于经过漫长的等待，产品出箱了，急不可耐的测了个水分，居然还是1.96%、1.98%的水平。想一想是不是退火的温度不大对头，于是试试0℃、-5℃、-15℃的退火温度，试了一个月，原辅料和瓶子刷刷的减少，稳定性试验箱里的供试品堆成山，然后只需要10天，前边的苦劳一夜回到解放前。不行的话搞个过冷，在-5℃条件下保持它1小时试试，然后梯度升温，盼到产品出箱，水分降低到1.8%了，好像看到了希望，于是精神百倍的在过冷之后加了退火，通过调整冻干参数，经历几个礼拜的不懈努力，盼星星盼月亮的等到产品出箱，再测水分，还是1.8%，突然感觉老天的不公平—“我这么虔诚的付出，怎么就看不到回报？”

这里作者也觉得奇怪，既然预冻没法解决水分的问题，为什么还要把重点放在预冻上？不如另辟蹊径考虑考虑其他的方式。作者的看法：预冻过程就是水结晶的过程，过冷影响了晶核的数量，决定了比表面积，也就是影响一下解析干燥过程水的升华速率；至于退火，关键是在于把更多的无定形态的自由水转化为结晶的自由水，产生的大的冰晶说到底方便了一次干燥，但解析干燥速度由于比表面积减小而减缓，时间只要足够长，水分不会降不下来。作者比较看重解析干燥的速率，希望用更短的解析干燥时间完成冻干，于是在预冻过程中还是选择了一个过冷。

第二，延长冻干时间，预冻恨不得在-45℃保持几个小时，一次干燥恨不得从-40℃开始，然后梯度升温，一个一次干燥要十几个二十个小时，解析干燥甚至做到十几个小时，问题是解析干燥去除结合水的效率就是再低，剩余那10%～30%的结合水有最长五六个小时也该干燥完了，都已经十几个小时过去了，水分依然坚挺的保持在1.8%，难道要继续延长解析干燥时间？干脆在冻干机里放个加速稳定性呗，看看3天供试品的有关物质和水分有什么变化。

作者不认为延长冻干时间是个好的方式，有一个据说是某CRO公司的工艺放大总监，愁眉苦脸的说，“这个温度不敢升高啊，有关物质增长太迅速了！”说实话，就是延长时间要是好使，这项目不早有人做完了。当然据说江苏某药企的尼可地尔另辟蹊径，搞得与原研不太一样，稳定性终于过关了。作者根据多年的经验，认为还是突破宏观现象去看看本质比较好。包括有机溶剂冻干的有机溶剂残留超限问题，还是多考虑一下这个溶剂与溶质到底产生了怎么样的键和作用比较关键。回到冻干，那就是传热和传质的过程，传热有问题，怎么传质呢。
作者在获得原辅料后，进行了冻干试验，前前后后一共进行了三次，只说最后都确认下来的这一次：规格选择了12mg，配制散装药液100剂次量然后冻干，据说药液保存温度还是在8℃比较好，但作者认为配制过程非要把温度控那么低意义不大，就在室温下进行了配制，当然还是监控了温度，全程配制温度在21～23℃间，然后分装进箱，冻干机事先设定搁板预冷温度10℃，预冻实际经历了170min，预冻终点温设定-38℃，然后一次干燥大胆的把主升华温度设置在10℃，压力0.5mbar，就是为了一次干燥快点完成，实际经历了接近375min主升华温度区的升华和设定的缓冲区升华以及升温程序，进入到解析干燥阶段，解析干燥直接设置极限真空，干燥终点的温度选择是26℃，其实这个温度考虑是产品出箱时比环境温度高一点点，防止冻干机搁板结露。最终冻干机经历了一番复杂的参数调节控制，实际用时接近440min，压力升一次性通过0.5Pa/3min的设定值，然后也没充氮直接真空压塞后第一时间寄出去让人检了一下，也验证一下作者的思路偏差有多大。经过两天漫长的等待，消息来了，水分0.6%，有关物质还能接受，作者最先想到的是：解析干燥各梯度设的温度和压力应该问题不大，但时间确实有点长，应该改进。链接: https://pan.baidu.com/s/1WvblHfuVLplCZRQsxYZQ_Q?pwd=wg82 提取码: wg82 复制这段内容后打开百度网盘手机App，操作更方便哦
经过作者一个多礼拜的努力和半个月的等待，初步的结果是积极向上的，获得的产品的水分和有关物质完全可控，至少证明作者的冻干工艺的设计思路方向是正确的，作者认为这个项目并未跳出传统化药冻干的技术要求范畴，关键在于控制参数的调整，可能一段比较窄的温度控制范围和时间需要控制好，其他的都不是问题。

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