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免疫缺陷鼠的发展史
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免疫缺陷鼠小鼠顾名思义是指免疫上有缺陷的小鼠，常见的免疫缺陷性小鼠有 SCID小鼠 NOD-SCID 小鼠、 小鼠等。按获得免疫缺陷获得方式不同可分为：先天的和获得性（或继发）免疫缺陷小鼠。获得性免疫缺陷小鼠是本身的基因型并没有问题，而由于后天的某些刺激因素，如营养不良、恶性肿瘤、药物、病毒等使得免疫方面有缺陷的小鼠。 裸鼠，1966 年被首次报道，由编码叉头蛋白 N1（Foxn1）的基因突变导致毛发生长异常和胸腺基质发育缺陷，导致其不会产生成熟 CD4+ 和 CD8+T 细胞；同时由于缺乏与 T 细胞的密切接触，裸鼠 B 细胞的发育也受到严重影响。大量研究证实裸鼠移植人源肿瘤细胞后成瘤效果显著。雄鼠是无胸腺裸鼠（BALB/C-nu/nu），雌鼠是有胸腺的杂合小鼠（BALB/C-nu/+）。一般采用纯合型雄鼠与杂合型雌鼠交配的繁殖方式，可以获得 1/2 纯合型仔鼠。主要特性:①无毛、裸体、无胸腺。随着年龄增长，皮肤逐渐变薄、头颈部皮肤出现皱折、生长发育迟缓。②由于无胸腺而仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮 (该上皮不能使 T 细胞正常分化)，导致缺乏成熟的 T 淋巴细胞，因而细胞免疫功能低下。但 6～8 周龄裸小鼠的 NK 细胞活性高于一般小鼠。③B 淋巴细胞正常，但其免疫功能欠佳。表现在 B 淋巴细胞分泌的免疫球蛋白以 lgM 为主，仅含少量的 IgG。④抵抗力差，容易患病毒性肝炎和肺炎。因此必须饲养在屏障系统中。常用裸小鼠品系：BALB/c-nu、NIH-nu、,C57BL-nu 等。 NOD-SCID 1、NOD 鼠 NOD 小鼠（non-obese diabetic）: 非肥胖型糖尿病小鼠，是一种被广泛应用于自身免疫性 Ⅰ 型糖尿病小鼠。 历史：对远交系 ICR 小鼠进行近交培育时，第 6 代从白内障近交亚系中分离出了非肥胖型糖尿病（NOD）和非肥胖正常品系（non），在近交第 20 代时发现 NOD 小鼠中 60%-80% 的雌鼠和 20%-30% 的雄鼠发生了 IDDM（1 型糖尿病，又名胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病）。NOD 鼠胰岛处单核细胞浸润成分复杂，其中包括 CD4T、CD8T、NK 细胞、B 细胞、树突细胞和巨噬细胞等，但是 NOD 鼠发病主要依赖 CD4T、CD8T 细胞，将纯化 NOD 鼠的 CD4T 和 CD8T 细胞转移给受体鼠可以引起糖尿病。 2、SCID 小鼠 SCID 小鼠是 C.B-17 小鼠的突变系 ,C.B-17 小鼠是 BALB 小鼠的同源近交系 , 该突变妨碍了 T 和 B 细胞的发育和成熟。但是 SCID 小鼠有正常的 NK 细胞，巨噬细胞和粒细胞。到 1996 年 SCID 小鼠的突变基因也被鉴定出来，为自发编码 DNA 激活蛋白激酶催化亚基肽基因突变，Prkdc。T 细胞和 B 细胞受体基因重排过程中的关键 DNA 修复酶失活，最终致使 SCID 鼠体内缺乏有功能的 T 细胞和 B 细胞。由于 SCID 小鼠非淋巴性造血细胞分化并未受该突变基因的影响，因此在给予 SCID 小鼠移植外源正常骨髓或胎肝细胞后，其淋巴组织将获得部分或完全重建，恢复正常功能。重建的淋巴细胞来自供体而不是宿主，这是 SCID 小鼠可作为外源细胞或组织移植模型的基础。 3、NOD-SCID 小鼠 NOD-SCID 小鼠是在 SCID 小鼠的基础上与非肥胖性糖尿病小鼠 (NOD/Lt) 品系回交的免疫缺陷鼠。NOD-SCID 小鼠既有先天免疫缺陷，又有 T 和 B 淋巴细胞缺乏，各种肿瘤细胞可以植入，且较少发生排斥反应及移植物抗宿主病。NOD-SCID 小鼠因易产生胸腺淋巴瘤，在特殊无菌环境的寿命仅 8.5 个月。这一品系不仅保留了 SCID 鼠 T 细胞和 B 细胞缺失的特点，其先天免疫功能包括补体系统和 NK 细胞的活性也得到了显著的降低。值得一提的是，T 细胞和 B 细胞受体重排还需要重组激活基因 1（Rag 1）和 Rag 2 蛋白的作用，针对性破坏 Rag 1 或 Rag 2 也会导致小鼠不产生成熟的 T 细胞或 B 细胞，并且比 scid 品系具有更高的抗辐射性。 |
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