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影响多肽稳定性的主要因素 已有1人参与
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多肽药物的物理不稳定性和化学不稳定性给多肽的研发造成了一定的困难。下面就让我们一起来探讨下影响多肽稳定性的主要因素吧。 1.脱酰胺反应：脱酰胺反应中，Asn/Gln 残基易水解形成 Asp/Glu。非酶催化的脱酰胺反应与环境条件及多肽本身的结构有关，升高 pH 或提高温度都有利于脱酰胺反应。一般而言，Asn-Gly 结构中的酰胺基团更易水解，分子表面的酰胺基团比分子内部的酰胺基团更易水解。 2.氧化：多肽溶液易氧化的主要原因有两种，一是溶液中有过氧化物污染，二是多肽的自发氧化。在所有氨基酸残基中，Met、Cys、His、Trp及Tyr等最易氧化。氧分压、温度和缓冲溶液对氧化也有影响。 3.水解：多肽中的肽键易水解断裂。由 Asp 参与形成的肽键比其他肽键更易断裂，尤其是 Asp-Pro 和 Asp-Gly 肽键。 4.形成错误的二硫键：二硫键之间或二硫键与巯基之间易形成错误的二硫键，导致多肽三级结构改变和活性丧失。 5.消旋：除 Gly 外，所有的氨基酸残基的 α 碳原子都存在手性，易在碱催化下发生消旋反应，其中 Asp 残基最易发生消旋反应。 6.β-消除：β-消除是指氨基酸残基中 β 碳原子上基团的消除。Cys、Ser、Thr、Phe 及 Tyr 等残基均可通过 β-消除降解。在碱性 pH 条件下，多肽易发生 β-消除，温度和金属离子对 β-消除也有影响。 7.变性、聚集或沉淀：多肽的变性一般都与二级结构以及三级结构的破坏有关。在变性状态，多肽往往更易发生化学反应，活性难以恢复。在多肽变性过程中，首先形成中间体。通常情况下，中间体的溶解度较小，易于形成聚集体，进而形成肉眼可见的沉淀。 8.吸附：有些多肽药物会吸附在玻璃或塑料等容器表面，导致活性损失。浓度低时药物活性损失尤为严重。 |
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