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高速逆流色谱技术在天然产物分离及中药产业升级中的应用 已有1人参与
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一、 分离提纯技术简介 化学物质分离提纯的常规技术为色谱法，色谱法的分离原理是：溶于流动相中的各组分经过固定相时，由于与固定相发生作用（吸附、分配、离子吸引、排阻、亲和）的大小、强弱不同，在固定相中滞留时间不同，从而先后从固定相中流出。目前在实际工业生产中得到广泛应用的色谱法一般采用固体填料作为固定相，采用液体作为流动相，因此也称为液相色谱法。根据流动相洗脱时所用压力大小不同，又可分为中低压层析色谱和高压液相色谱。高速逆流色谱方法则是采用液体作为固定相，无需固体填料，同时可以排除由于使用固体填料可能导致的样品变性、不可逆吸附等问题。高速逆流色谱与中低压层析色谱，高压液相色谱在工业应用上的差别如下表所示： 二、 中药分离提纯 由于高压液相色谱系统无论从初始投入成本还是系统使用成本来说都非常高，因此，工业生产级别的高压液相系统在中药生产行业中应用很少。目前中药行业中的分离提纯一般是采用中低压层析色谱柱的方案。中药材经过粉碎研磨后通过水或有机溶剂浸提等方式得到含有大量杂质和有效成分的浸膏。浸膏再经过一次或多次的中低压层析色谱柱洗脱将部分杂质去除，得到较高纯度的提取物，如果需要更高纯度的提取物，则再通过重结晶手段得到。这样的处理过程存在三方面的缺陷：有效成分的吸附损失，耗时缓慢的洗脱过程，最终产物的纯度提升困难。 高速逆流色谱技术可以非常好的弥补中低压层析色谱柱所存在的问题，将该技术应用于中药的分离提纯，一方面可以提高产出物的纯度，快速去除杂质，一方面可以降低生产过程中的损耗，缩短单次分离时间，提高生产效率。 高速逆流色谱技术还具备一个非常重要的特色就是实验室内的实验方案可线性放大到工业生产中使用。即用小型的高速逆流色谱系统所摸索出来的化合物分离方案（溶剂配置方案）可直接用于大型的高速逆流色谱系统上，无需再做更多尝试。 我国中草药资源非常丰富，特别是云南、青海、西藏等高原地带特有的多种天然产物都具有珍贵的医药价值，采用现有技术手段，不少有效成分要么无法实现高纯度提纯，或者是成本高昂。普及高速逆流色谱分离提纯技术可以让中药有效成分纯度更高，成本更低，改变需要支付高昂外汇从国外购买高纯度原料以至很多药材无法得以广泛应用的现状。 二、 中药分离提纯 长期以来，由于高速逆流色谱设备生产加工的难度较高，高速逆流色谱设备只有总容积较小的设备，只用于实验室作为实验用途。国外厂商以英国dynamic extractions公司为例，其所能提供的最大高速逆流色谱设备总容积为1升，样品分离量仅为毫克到克级不等。英国的 brunel university大学曾经做过18升设备的尝试，但也仅仅停留在实验室应用阶段，并未能够工业化生产应用。 江阴逆流科技有限公司从2012年开始，经过大量的创新方案设计与实验，通过在管路材质，管路解绕方式，转轴材质及结构等多方面的突破，实现了高速逆流色谱设备从实验室级别到生产级别的突破，于2018年推出总容积为5l的高速逆流色谱系统，于2020年推出容积为30l，年处理量可达到公斤级到吨级的生产型高速逆流色谱系统。 江阴逆流科技有限公司的高速逆流色谱系列产品具有如下特点： a) 解决了将旋转密封技术用于管路解绕的难点，使得高速逆流设备大型化成为可能。 b) 采用独特的材料/转轴设计/机芯结构设计等方案极大提高了大型高速逆流设备的稳定性和可靠性。 c) 通过自主研发的基于多传感器融合，人工智能技术等的控制软件，可实现高速逆流设备生产的无人值守。 d) 从实验室系统到工业生产系统，可提供多种规格设备，可满足用户从实验室实验摸索到实际工业化生产需求。 四、 高速逆流色谱系统应用案例 4.1、制药实验室应用 英国某知名制药厂美国实验室平时需要帮助公司其它部门对新药研发过程中的各种产物进行分离提纯。该实验室采用1l高速逆流色谱设备从事相关的分离提纯工作。同时验证了高速逆流从小设备到大设备的线性放大能力，相关内容可参见论文https://dx.doi.org/10.1016/j.chroma.2017.01.037。 4.2、工业大麻分离提纯 工业大麻作为近年来新兴的产业在国内外得到了广泛的关注，工业大麻提取物中含有对人体有用的多种成分如cbd，cbg，cbn等，同时也存在能够使人成瘾的thc成分。世界上大多数国家对工业大麻的产品的基本要求就是工业大麻提取物中的thc成分必须低于0.3%。江阴逆流科技有限公司的30l系统成功的用于我国部分工业大麻公司的工业大麻cbd/thc的分离提纯应用。 4.3、草乌甲素提纯 注射用草乌甲素对其纯度要求非常高，至少需要达到99%以上，常规的提取方法采用先过中低压柱子提纯，然后再反复多次重结晶以获得高纯度的晶体。常规方案存在两方面的弊端，一是损耗大，草乌甲素粗提物经过中低压柱子提纯环节后至少会带来10%左右的吸附损失，另外一个弊端在于草乌甲素的粗提物中存在几个不容易通过结晶去除的杂质，需要通过多次反复的进行重结晶操作，费时耗力。江阴逆流科技有限公司的30l系统在草乌甲素提纯上显示出了非常良好的效果，可以一次性的分离1l的草乌甲素溶液获得纯度在99%以上的草乌甲素单品。 4.3、草乌甲素提纯 中科院某所是以从事青藏高原生物科学研究(包括基础理论、应用基础和应用开发研究)为主的公益性综合研究所。其重点领域包括青藏高原生态与环境、藏药现代化等。该所下属的青藏高原特色生物资源工程技术研究中心承担了部分藏药标准品研发工作。该中心使用5l高速逆流色谱系统用于藏药獐牙菜醇苷的标准品生产，可以一次性得到99.8%纯度的纯品。 4.5、和厚朴酚分离提纯 成都某制药公司采用厚朴酚研发新型的抗肿瘤药物，目前即将进入二期临床验证过程。该客户采用5l高速逆流色谱系统用于从厚朴提取物中提纯和厚朴酚，取到了良好的效果。 五、 高速逆流色谱提纯技术应用前景 随着单套容积的不断增长，高速逆流色谱系统已经逐渐的从实验室中的实验分离阶段发展到了中药分离提纯工业化生产应用阶段。可以预见，高速逆流色谱系统将对中药分离提纯产业起到良好的促进作用。 5.1 提升现有中药整体安全性水平 针对国内存在的中药注射制剂普遍纯在的有效成分纯度低，杂质成分高所带来的药物安全性风险，可采用高速逆流色谱系统与传统制药企业中的中低压层析色谱柱结合。先用中低压层析色谱柱将中药进行除杂处理，得到50-80%左右以上的有效成分的单体，然后再用高速逆流色谱系统将纯度提到到95-99%以上，最后可以再用结晶等方法得到满足要求的成品。 5.2 加速基于中药有效成分的新药开发 目前对于肿瘤的治疗往往采用手术加西药化疗等方案，费用高昂，无论对于病人还是国家的医保基金来说都是沉重的负担。目前已有多种中药的有效成分被证明对肿瘤治疗有疗效，但是要研发一种新药，则必须有足够数量的高纯度的单品做长期的实验，而这一过程如果采用诸如高压液相色谱柱方法来进行提取一方面工艺非常复杂，一方面造价高昂，而采用高速逆流色谱系统来做高纯度的单品提取则可以大幅度降低该过程的成本，从而促进新药研发进程。 |
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