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climbings

铁虫 (初入文坛)

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[交流] 如何分析鉴定蛋白药物中出现的可见异物颗粒？

Tip: Covid-2019的疫情让更多的人关注并重视医药行业，市场关注和热情大幅提高。那么在生物制药研发和生成过程中，如果出现可见异物（Visible Particles）怎么办？应该如何分离和鉴定药物中出现的杂质？国内是否有专业的检测生物药中的可见异物的机构？药物中出现可见异物杂质后应该需要溯源，解决可见异物问题？

可见颗粒分析或可见异物分析是医药界特别是生物医药界一个重要需求，在业界也常常称为可见颗粒鉴定/可见异物鉴定或杂质分析/杂质鉴定。

1. 什么是可见异物？

定义

中国药典CHP-0904将药物中因生产工艺不完善或因异常事件导致药物中出现的可见物杂质定义为可见异物，并介绍了相关的检测方法和对可见异物数量的规定。具体为：可见异物系指存在于注射剂，眼用液体机制和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。

除中国药典外，欧洲药典（EP）和美国药典（USP）也分别在章节2.9.20 Particulate Contamination: Visible Particles 和 790 Visible Particulates in Injections提到了对药物中可见异物的规定，并将大于100μm的颗粒定义为可见异物。

值得注意的是，虽然不同药典中规定的可见异物尺寸不一致，但在实际的目检检查时，只要是在规定条件下能观察到的颗粒，就可以认为是可见异物颗粒。

危害

药物中的可见异物颗粒的存在轻则影响药液质量，影响产品的申报和上市，重则影响药品的有效性和安全性。随着生物制药的蓬勃发展，可见异物颗粒的问题也越发受到各国监管机构和药企的关注。

近年来，越来越多的企业因抽检发现可见异物而受到警示，召回甚至被处罚，在有关网站上都可查到国外或国内的不少相关案例。

图1. FDA官网公布的每年因可见异物产生的药品召回事件。

可见异物颗粒的分类和风险等级评估

药物中的可见异物按来源一般可以分为外源性，内源性和固有杂质。各类杂质对药物的影响也不尽相同，其中以外源性杂质对药物的影响最大。

图2. 可见异颗粒的分类和风险等级评估

检查方法

中国药典中规定的可见异物检查法有灯检法和光散射法。

2. 如何分析鉴定药物中的可见异物颗粒？

为了解决可见异物的影响，通常的解决方法是通过各种技术手段对可见异物进行定性鉴定，然后对其进行溯源研究，最后达到改善生产工艺，提高产品质量的要求。

现代工业界对可见异物鉴定常用的技术手段包括光学立体显微镜（OM），红外光谱仪（IR Microscopy），拉曼光谱仪（Raman Microscopy）[1]和扫描电镜-能谱分析（SEM-EDS）等[2-3]。

图3. 聚苯乙烯的红外（IR）和拉曼（RAMAN）谱图

图4. 扫描电镜-能谱分析仪（SEM-EDS）的应用[4]

图5. 典型可见异物颗粒案例

从图中可以看出，可见异物可能呈现出各种形态和大小。在实际的检测过程中，我们无法从颗粒的外观形态结构来反推物质的组成成分。
所以在生物药研发和生产过程中遇见可见异物问题时，对颗粒进行异物鉴定是不可或缺的！

参考资料

[1] Cao, Xiaolin, et al. "Raman microscopic applications in the biopharmaceutical industry: in situ identification of foreign particulates inside glass containers with aqueous formulated solutions." Applied spectroscopy 63.7 (2009): 830-834. https://doi.org/10.1366/000370209788701026

[2]颗粒异物分析和鉴定卓越中心.药明生物.https://www.wuxibiologics.com.cn ... ensic_Analysis.html

[3] 生物制药系列（八）：生物制药中的颗粒异物分析鉴定和生物物理表征.哔哩哔哩.https://m.bilibili.com/video/BV1S64y1R7KM/

[4] Cao, Xiaolin, et al. "Identification and root cause analysis of cell culture media precipitates in the viral deactivation treatment with high-temperature/short-time method." PDA journal of pharmaceutical science and technology 67.1 (2013): 63-73.

图1. FDA官网公布的每年因可见异物产生的药品召回事件。