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胰岛素样生长因子简介
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IGF-1 IGF-1是单链肽，由B，C，A和D四个域中的70个氨基酸组成。A和B域是胰岛素A和B链的结构同源物，具有50％的序列相似性， C结构域类似于胰岛素原中的连接C-肽，而D结构域在胰岛素中未发现。 垂体生长激素（GH）和胰岛素刺激肝脏中以及血液中高浓度循环的其他器官和组织中IGF-1的生物合成。IGF-1合成在产后发育过程中较高。在青春期，男性和女性的IGF-1血清水平都会增加2-3倍，这是由于GH的搏动分泌增加和性类固醇增加所致。IGF-1通过血液充当内分泌激素，并在局部充当旁分泌和自分泌生长因子。 与在血液中自由循环的胰岛素相反，IGFs与IGF结合蛋白（IGFBP）形成复合体循环。血浆中游离IGF-1的水平由六种高亲和力IGF结合蛋白（IGFBPs-1至-6）家族控制，它们是大约30 kDa的蛋白。IGFBP通过结合99％的循环IGF来调节IGF-1及其受体IGF-1R的相互作用。在人体内，约80％的循环IGF-1由IGFBP-3 /酸不稳定的亚基复合物携带。所有的IGFBP都通过螯合IGF来抑制IGF的作用，而某些IGFBP（IGFBP-1，-3和-5）也可以增强IGF的作用。正常生长需要IGF水平的良好平衡，这是通过获得游离IGF来实现的，游离IGF受IGFBP调节。在组织中，IGF通过蛋白水解或IGBP与细胞外基质的结合从与IGBP的复合物中释放出来。循环中IGF-1水平的异常变化可由于GH的过量产生而导致生长异常，例如肢端肥大症，其增加了IGF-1的水平。另一方面，由失活的GH受体引起的低水平的IGF-1会导致Laron侏儒症。 多肽激素IGF-1以不同的亲和力结合许多细胞表面受体，例如1型和2型IGF受体（IGF-1R，IGF-2R）和IR。这也说明，IGF配体和胰岛素之间不仅存在结构相似性，而且IGF-1R和IR之间也存在显着相似性，这导致了两个系统之间的串扰。IGF-1R可以与IR的任一同工型（IR-A和IR-B）配对以形成功能性杂合受体，而它们在细胞应答中的作用尚不清楚。 IGF-1与细胞外α-亚基的结合导致构象变化，导致细胞内β-亚基的酪氨酸磷酸化，这引起受体内在激酶活性的增加，从而引起各种细胞反应。细胞应答是刺激多个调节细胞增殖和存活的细胞内信号传导途径的结果。关键的下游信号传导途径包括有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK），细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/ Akt-1。诸如丙氨酸扫描诱变，抗体研究和受体嵌合体等各种研究表明，IGF-1使用位于分子相对表面的多个残基与其受体结合。 IGF-2 IGF-2是具有67个氨基酸的单链多肽，据报道其主要来源是肝脏。IGF-2的三级结构已通过NMR光谱测定，与IGF-1非常相似。它也有四个域（AD）。IGF-2的B和A结构域与胰岛素的B链和A链具有50％的序列相似性。三个分子内二硫键的位置与胰岛素原中的位置相似。 IGF-2通常在胎儿和胎盘中父亲表达，对胎盘发育和胎儿生长至关重要。IGF-2的合成不依赖生长激素，主要在胎儿发育过程中表达。IGF II基因（Igf2）从四个不同的启动子（P1-P4）转录，其中只有P1启动子双等位基因表达。相反，其他启动子含有作为甲基化靶标的CpG二核苷酸，因此被印记，使得仅表达一个等位基因。IGF-2的各种形式以不同的分子量表达；然而，结合IGF受体的最活跃形式是7.5kDa。 与IGF-1一样，IGF-2也以不同的亲和力与许多细胞表面受体结合。它以高亲和力，对IR-B的中等亲和力和对IGF-1R的低亲和力与2型IGF受体（IGF-2R）和IR-A结合。它也可以与IR-A / IGF-1R的异二聚体结合。IGF-2R也称为不依赖阳离子的甘露糖6-磷酸受体（IGF-2R / M-6-P），在结构和功能上与IGF-1R不同。与IGF-1R不同，IGF-2R是跨膜糖蛋白的单体膜，具有15个重复的细胞外结构域（包含一个IGF-2结合位点和两个M-6-P结合位点），一个23个氨基酸的跨膜结构域和一个163个氨基酸细胞内区域。IGF-2R分别以低和高亲和力结合IGF-1和IGF-2，并且不结合胰岛素。IGF-2R与IGF-1R不同，它不具有细胞内信号传导域，因此它不具有内在的信号传导能力，其主要作用是结合并内化IGF-2，然后IGF-2降解，从而清除IGF-2。流通。IGF-2R还结合其他配体，例如在介导细胞增殖中至关重要的含M-6-P的蛋白质和溶酶体酶。与IGF-1类似，IGF-2也与IGFBPs结合，优先与IGFBP2和6结合。IGF-2在肌肉和骨骼发育中具有关键的生理作用，对于胎盘发育和胎儿生长至关重要。有证据表明，IGF-2可能参与肿瘤的生长和发展，因为它已被证明可以增加细胞培养物中肿瘤细胞的增殖。它没有内在的信号转导能力，它的主要作用是结合并内化IGF-2，然后IGF-2降解，从而从循环中清除IGF-2。IGF-2R还结合其他配体，例如在介导细胞增殖中至关重要的含M-6-P的蛋白质和溶酶体酶。与IGF-1类似，IGF-2也与IGFBPs结合，优先与IGFBP2和6结合。IGF-2在肌肉和骨骼发育中具有关键的生理作用，对于胎盘发育和胎儿生长至关重要。有证据表明，IGF-2可能参与肿瘤的生长和发展，因为它已被证明可以增加细胞培养物中肿瘤细胞的增殖。它没有内在的信号转导能力，它的主要作用是结合并内化IGF-2，然后IGF-2降解，从而从循环中清除IGF-2。IGF-2R还与其他配体结合，例如含有介导细胞增殖的M-6-P蛋白和溶酶体酶。与IGF-1类似，IGF-2也与IGFBPs结合，优先与IGFBP2和6结合。IGF-2在肌肉和骨骼发育中具有关键的生理作用，对于胎盘发育和胎儿生长至关重要。有证据表明，IGF-2可能参与肿瘤的生长和发展，因为它已被证明可以增加细胞培养物中肿瘤细胞的增殖。这对介导细胞增殖和溶酶体酶至关重要。与IGF-1类似，IGF-2也与IGFBPs结合，优先与IGFBP2和6结合。IGF-2在肌肉和骨骼发育中具有关键的生理作用，对于胎盘发育和胎儿生长至关重要。有证据表明，IGF-2可能参与肿瘤的生长和发展，因为它已被证明可以增加细胞培养物中肿瘤细胞的增殖。这对介导细胞增殖和溶酶体酶至关重要。与IGF-1类似，IGF-2也与IGFBPs结合，优先与IGFBP2和6结合。IGF-2在肌肉和骨骼发育中具有关键的生理作用，对于胎盘发育和胎儿生长至关重要。有证据表明，IGF-2可能参与肿瘤的生长和发展，因为它已被证明可以增加细胞培养物中肿瘤细胞的增殖。 |
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