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[交流]
JAK/STAT信号通路相关抑制剂
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Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)信号通路是众多细胞因子信号转导的共同途径，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程，可以通过负调节因子与其他信号通路相互作用、STATs共价修饰等多种途径进行调节。JAK/STAT通路的激活促进各种疾病的发生、发展，包括各种炎症性疾病、淋巴瘤、白血病以及实体肿瘤等疾病，针对JAK/STAT信号通路的靶向治疗是近年的研究热点。 JAK/STAT信号通路的传递过程相对简单，主要由4个部分组成：1）胞外信号因子，2）受体，3）JAK激酶，4）信号转导及转录激活蛋白（STAT）。 JAK-STAT是除了第二信使系统外最重要的信号途径。 胞外信号包括干扰素、白细胞介素、生长因子等。 JAK-STAT通路相关受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，而是通过胞内结构域与酪氨酸激酶JAK结合。通过JAK的活化来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。这与受体酪氨酸激酶的信号传导方式非常不同。 JAK激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该家族的蛋白共有4个，包括JAK1、 JAK2、JAK3、TYK2。 信号转导及转录激活蛋白是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。STAT家族种包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7个成员。 从20世纪90年代初首个JAK激酶被发现以来，JAK抑制剂的开发走过了近30年的历程。目前，全球共有三款JAK抑制剂获批上市。2011年，首个由美国Incyte公司开发的JAK抑制剂鲁索利替尼（Ruxolitinib）在美国批准上市，是第一款专门用于治疗骨髓纤维化的药物。2012年，随着托法替布（Tofacitinib）被FDA批准用于治疗类风湿关节炎（RA）后，2017年，由Incyte和Eli Lilly合作开发的Baricitinib首先在欧洲获得上市许可，但其在FDA的上市申请遭到拒绝；在完善相关临床试验后，2018年1月Baricitinib最终获得了FDA的许可 JAK/STAT抑制剂： JAK靶点 STAT靶点 EGFR靶点 |
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