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凋亡明星靶点——Bcl-2家族蛋白抑制剂
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【bcl-2家族蛋白】 bcl-2是一个进化相关蛋白家族。这些蛋白质控制线粒体外膜通透性（momp），可以是促凋亡（bax、bad、bak和bok等）或抗凋亡（包括bcl-2 proper、bcl-xl和bcl-w等）。目前已知的bcl-2家族共有25个基因。编码该家族蛋白质的人类基因包括：bak1、bax、bal-2、bok、mcl-1。  bcl-2家族蛋白调节通路示意图 【bcl-2家族蛋白通路机制】 bcl-2家族成员分为三类。 抗凋亡亚家族包含bcl-2、bcl-xl、bcl-w、mcl-1、bfl1/a-1和bcl-b蛋白，它们抑制凋亡，并包含所有四个bcl-2同源结构域。 bh1-4促凋亡亚家族包含bh1-3结构域，如bax、bak和bok第三类bh3-only蛋白bad、bid、bim、noxa和puma具有保守的bh3结构域，可以结合和调节抗凋亡的bcl-2蛋白以促进凋亡。 内在途径是由各种信号启动的，主要是细胞外刺激bh3-only蛋白（bim，bid，bad，noxa，puma）与抗凋亡的bcl-2家族蛋白结合，解除其对bax和bak的抑制，激活它们。 其次，bax和bak齐聚并激活，导致线粒体外膜通透性一旦线粒体膜被渗透，细胞色素c和diablo被释放到细胞质中，在细胞质中，它们与一个适配器分子apaf-1和一个不活跃的启动子caspase，pro-caspase 9结合在一个称为凋亡体的多蛋白复合物。 smac/diablo抑制iaps激活caspase 9。caspase 9激活caspase 3，这是caspase激活级联的起始步骤。外源性途径可被fas、tnf等细胞表面受体激活，进而激活caspase 8，导致caspase 3活化和细胞破坏。caspases反过来切割一系列的底物，激活dnase并协调细胞的破坏。 bcl-2家族蛋白也存在于造血细胞的内质网和核周膜上，但主要定位于线粒体。 bcl-2抑制剂： abs810559 abt-199 venetoclax (abt-199; gdc-0199) 是一种高效，有选择性和口服活性的 bcl-2 抑制剂 abs812113 abt-263 (navitoclax) navitoclax (abt-263) 是有效，可口服的 bcl-2 抑制剂，可与bcl-xl，bcl-2， bcl-w等多种bcl-2家族蛋白结合 abs811968 s63845 s63845是有效的选择性骨髓细胞白血病1 (mcl1) 抑制剂 abs812114 abt-737 abt-737 是一种类似 bh3 的 bcl-2，bcl-xl，和 bcl-w 的抑制剂 |
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