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一种可诱导结肠癌模型的化学致炎剂——葡聚糖硫酸钠
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葡聚糖硫酸钠（DSS）是一种人工合成的硫酸盐多糖，可以作为用来诱导小鼠结肠癌模型的致炎剂。口服葡聚糖硫酸钠可通过破坏肠道内共生菌的分隔，直接损伤结肠上皮细胞，诱发炎症反应。结肠癌是一种在世界范围内比较常见的恶性肿瘤，研究发现约有5%的结肠癌与炎症性肠道（IBD）疾病密切相关，而这种类型的结肠癌也被称为炎症相关性结肠癌。尽管没有模型可以完全模拟人体炎症性肠病的所有临床表现和机制，但目前已经建立了各种小鼠实验性结肠炎模型或者小鼠结肠癌模型来研究人体IBD以及结肠癌的发病机制。 葡聚糖硫酸钠模型已被广泛用于研究结肠炎的免疫机制。其中活化的caspase-1在葡聚糖硫酸钠诱导的炎症中起关键作用，因为caspases-1或NLRP3缺陷小鼠的病理表现明显低于野生型(wT)小鼠，这与IL-1B和IL-18水平的降低有关，表明IL-18的过多产生可加重葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎。 肠道黏膜屏障在溃疡性结肠炎(UC)的发生发展中有着重要的作用，当肠道黏膜屏障遭到破坏时，肠道通透性增加，容易导致肠道炎症的发生。有研究者通过对比不同浓度葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠慢性UC模型的差异，选出诱导小鼠UC的最优DSS浓度，然后采用最优DSS浓度建成小鼠的慢性溃疡性结肠炎模型，采用蛋白免疫印迹法(Western blot)、实时荧光定量PCR法(Real-time PCR)等实验方法，探讨IL-22在DSS诱导的慢性溃疡性结肠炎中的作用及其与肠黏膜紧密连接occludin蛋白和STAT3蛋白之间的关系，为UC的治疗提供新的治疗靶点及理论基础[1]。该研究发现DSS溶液周期给药时，小鼠慢性UC模型可以成功被复制，以2.5%DSS组死亡率较低，模型稳定度较好; IL-22能够有效缓解DSS诱导的小鼠慢性溃疡性结肠炎的炎症反应，其机制可能是通过调控STAT3通路提高肠黏膜屏障中紧密连接蛋白occludin的表达。 葡聚糖硫酸钠诱导的急性炎症暴露于微生物群会导致调节元件的DNA甲基化和开放染色质的变化，从而导致结肠炎和结肠癌相关功能基因表达程序的改变。在生物研究中，常使用氧化偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸钠构建炎症相关的小鼠结肠炎模型。 由炎症组织发展为不典型增生最终形成癌症是结肠癌发展过程中的重要环节，构建能够模拟人类疾病的发生发展过程中的结肠癌模型是研究结肠癌的有力工具。美迪西经多年药理学服务经验累积，已建立了完善的肿瘤动物模型库，可根据客户需求提供各种有效的肿瘤动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物根据各类肿瘤模型自身的特点，选用免疫缺陷型小鼠。 在各种结肠癌模型中，由AOM/DSS诱导的炎症相关性结肠癌模型较为常见。如有研究者探讨了使用氧化偶氮甲烷(AOM)及AOM联合葡聚糖硫酸钠(DSS)中不同药物剂量、给药周期及暴露时间对C57BL/6J小鼠建立结肠癌诱导模型效果的影响[2]。研究者分别予低、中、高浓度AOM(10、15、20 mg/kg，每周1次，共4周，每组24只，AOM对照组24只)或AOM(10 mg/kg)联合DSS(一、二、三循环，小鼠数量分别为50、41、29只，DSS对照组40只)干预，对给药后不同时间点处死的小鼠结直肠进行大体与组织病理学评估。 结果单独使用AOM可使小鼠结肠产生异常隐窝灶(ACF)，随着AOM药物浓度和(或)暴露时间增加，ACF数量显著增加(P均<0. 05)。AOM联合DSS可使小鼠结肠形成腺瘤伴高级别上皮内瘤变，相比DSS一循环，DSS二、三循环可显著增加肿瘤发生率、平均成瘤数量、荷瘤小鼠平均成瘤数量及肿瘤体积。该研究发现C57BL/6J小鼠结直肠ACF随AOM给药浓度及暴露天数增加而增加，AOM联合DSS可加快结直肠癌模型的发生，增加DSS循环可增加成瘤效率。 目前DSS模型动物已被广泛认可，可以用于溃疡性结肠炎病因，发病机制的研究；炎症反应中免疫学研究；溃疡性结肠炎治疗，抗炎药物的研发以及炎症相关性的癌症形成机制的研究，而且AOM/DSS 诱导的小鼠结肠癌模型能很好地模拟慢性肠道炎症诱发癌症的生理病理过程。 [1] IL-22对DSS诱导的慢性溃疡性结肠炎模型小鼠肠粘膜occludin的影响[J]. [2] 通过AOM及AOM联合DSS建立C57BL/6J小鼠结肠癌诱导模型的对比研究[J]. |
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