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扯不断

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多肽-小分子对接（DOCK 6.9）

用途
使用ucsf dock 6.9程序进行分子对接计算，研究蛋白/核酸/多肽与有机小分子的结合模式与相互作用。

预备知识

分子对接的算法流程

1.将配体放置在受体口袋中，搜索/调整配体构象，获得可能的结合构象；
2.对每种结合构象进行打分评估，筛得若干最佳打分构象，称为姿势（pose）或模式（mode）。

定义口袋

该步骤的目的是告知程序在受体中哪个区域进行分子对接。

大致流程是：
1. 使用小球填充受体表面的空腔；
2. 指定位点，并选择位点附近某范围内的小球；
3. 设置盒子将小球包裹住，在盒子内生成能量格点（grid）；
4. 配体分子将沿着小球摆放，并在此盒子内计算格点打分（grid score）。

计算模式

本方案提供5种计算模式：

柔性配体对接
这是最主要、最常用的功能，对应的是上述分子对接算法流程中的两个环节。

固定锚点对接
如果配体分子已经在口袋中，想搜索更好的结合取向，可用这种模式。

刚性配体对接
配体自身保持刚性，经平移、旋转，在口袋内寻找合适的结合取向。
该模式仅适用于特殊情况，例如：希望配体保持某种特殊的构象。

原位优化
当配体分子（的坐标）已在口袋中，使用该模式可在受体存在的情况下，优化配体的构象并获得打分。
常用于优化晶体结构中的配体、手动对接或其他软件对接的结果、研究局部化学修饰对配体结合的影响。

打分评价
当配体分子（的坐标）已通过某种方式位于口袋，使用该模式对其结合构象进行打分评价。
常用于比较不同软件的对接结果、评价某种结合构象的优劣。

对接打分

dock 6.9的对接打分是grid score，该值越小表示结合力越强，grid_vdw和grid_es分别为范德华力（可理解为非极性作用）贡献和静电力（可理解为极性作用）贡献，internal energy是指受体-配体之间的排斥力。

另外，有以下经验法则（rule of thumb）：

grid score > -40 kcal/mol，结合力较差；
-70 kcal/mol < grid score <= -40 kcal/mol，结合力中等；
grid score <= -70 kcal/mol结合力较强。

注意：上述法则并非绝对，应以实验结果为准。

入口
平台地址：https://cloud.yinfotek.com

功能入口：平台左侧菜单栏【计算方案】->【大方案】->【分子对接】->【蛋白/核酸/多肽-小分子对接 dock 6.9】

步骤
配置任务
1.上传受体和配体文件

注意：两者须事先处理，可参考《处理pdb结构》和《准备化合物结构》教程。

2.定义对接口袋，有2种方式：

上传文件

上传一个分子坐标文件，以指定盒子中心。
例如：晶体结构中的共晶配体、软件预测的口袋位点文件。

选择残基

选择受体中已知的关键残基。
例如：从文献或实验中获知的有关键作用的氨基酸。

3.点击【显示盒子】；

4.观察视图中的盒子

盒子是否足够大，能否把口袋完全包裹住，能否完全容纳配体分子？若否，调整口袋范围或盒子边缘，点击【显示盒子】或重新执行上一步。

5.选择【计算模式】及设置其他参数；

6.点击【提交】，选择支付方式后，点击【确认】。

分析结果
计算完毕后，从【我的项目】->【项目列表】->【项目详情】找到任务，点击【查看】，进入分析页面。

1.查看打分

查看打分列表，了解各个构象的打分分布，比较各化合物的打分差异，注意范德华力和静电力是否有显著特点。

grid_vdw（负数）数值较小时，通常意味着具有较多疏水作用。一个单位的grid_es通常对应着一个极性作用（例如：盐桥、氢键、π-阳离子相互作用），盐桥、氢键较多时有利于固定配体结合取向。