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专业: 合成药物化学

[交流] 替格瑞洛晶型研究已有2人参与

心血管疾病药物 | 替格瑞洛到底有多少种晶型？

最近，阿斯利康在中国提交的替格瑞洛分散片上市申请进入“在审批”阶段，通过后将在国内上市。阿斯利康开发了常释片剂、口崩片和分散片3种剂型，这3种剂型均已在欧盟获批上市，而国内市场则仅有常释片剂获批（2012年11月，商品名倍林达）。
原研药从2012年11月22日被CFDA批准进入我国市场，其销售额一直呈直线上升式，引得我国许多药企争相进行其仿制药的开发。由于其优秀的疗效，替格瑞洛已于2017年被纳入国家医保药品名录，市场需求依旧很大。

治疗疾病：替格瑞洛是一种新型抗血栓药物，主要适用于急性冠状动脉综合征（ACS）的治疗，降低ACS患者或有心肌梗塞（MI）病史患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。替格瑞洛不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点，是一种直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂。

ACS是一种常见的严重的心血管疾病，我国每年新发心肌梗死50万例，现患人数约200万。ACS患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。
对于复杂冠心病患者实施替格瑞洛片治疗，用药安全性较高（需排除相关禁忌证患者），能够改善患者红细胞摄氧量，复原心脏功能。目前，替格瑞洛已被多个国际治疗指南推荐成为ACS患者的首选或一线抗血小板药物，具有很高的临床应用价值和良好的市场前景。

市场情况：替格瑞洛是阿斯利康的重磅品种之一，2019年全球销售额为15.81亿美元。与很多原研药类似，替格瑞洛国内市场份额一枝独秀，2018年，原研厂家阿斯利康在国内市场占有率接近百分之百。
在国内，抗血栓药物市场潜力巨大，心血管疾病的发病率高，死亡率高，复发率也高，已成为困扰我国居民的首要疾病之一，如今抗血栓药物市场已成为全球药物开发的热门领域之一。

替格瑞洛药物原研晶型
针对替格瑞洛的晶型研究，各大企业已经开始布局。众所周知，许多化合物可以以多晶型的形式存在，不同晶型的溶解度、稳定性、熔点、密度等理化性质有很大差异。替格瑞洛（Ticagrelor）由英国阿斯利康公司（AstraZeneca）原研，最早的晶型专利在2000年于英国专利GB0013407D0报道，随后在世界范围内公开，其同族专利包括世界专利WO2001092262A1，美国专利US20030181469A1，欧洲专利EP1493745B1和中国专利CN1817883B等。原研专利公开了四个无水晶型（I、II、III、IV）及无定形。
图：多晶型I,II,III和IV以及α形态的DSC图谱

其中晶型II稳定性较好，也是原研厂商上市所用晶型。但与此同时，晶型II也存在着各种各样的问题，如
（1）结晶溶剂为氯仿，毒性大，不利于工业生产和环保
（2）结晶颗粒不均匀，存在大颗粒；
（3）杂质个数较多，杂质总量较高；
（4）溶解度低，仅为16μg/ml。

为了改善或解决原研药晶型II的这些问题，科研人员从药物多晶型角度出发，开发了许多更具有优势的晶型。通过不同的晶型制备方法（蒸发、喷雾干燥、溶剂结晶、压缩、冻干、超临界）得到该API的多种新晶型。
我们对替格瑞洛的现有药物晶型进行了简单的整理调研，方便制药行业的专业人员在药物晶型研究方面进行参考。根据已有文献专利的报告，替格瑞洛发现了其他更具优势的晶型，实例包括
（1）CN104341423A专利报道的一水合物，溶解度提高。专利显示替格瑞洛一水合物晶型在常温下放置3个月晶型的XRD图谱没有发生改变，存放稳定性较好。且水溶性优于已报导的无水晶型。
（2）CN104710425A专利报道的新晶型，粒径小且均匀，外观蓬松，黏度很小，可不经粉碎直接用于制剂制备，有利于工业化生产；
（3）CN104193747A专利报道的能够直接从溶剂中析出替格瑞洛无定形，工艺稳定可控，且制备达到的替格瑞洛无定形稳定性好，在40℃，相对湿度RH90%±5%条件下放置30天未转变成其他固体形态；
（4）CN105669673A专利报道的新晶型，纯度高，最大杂质小于千分之一；
（5）CN106478636A专利报道的新晶型，具有更好的溶解度和稳定性等等。

目前已知的替格瑞洛晶型已达近20种且均具有其独特的优势，通过对新晶型的专利保护，可以帮助企业更快的抢占市场。一个药物分子可能存在几种甚至几十种不同的晶型，随着对于该药物晶型研究的深入，越来越多具有独特理化性质的晶型将被发现。药物晶型研究可以帮助从业人员优中选优，选择最具有优势的晶型进行开发，有助于药物稳定性、质量均一性及生物利用度的提高，也有助于降低药物不良反应、减小毒副作用等等。

引用专利文献：
[1]Sharmarke MOHAMED, Ludmila Hejtmankova, Ludek Ridvan,等. NOVEL PHARMACEUTICAL SOLID FORMS OF (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4DIFLUOROPHENYL)CYCLOPROPYLAMINO]-5-(PROPYLTHIO)-3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDIN-3YL]-5-(2-HYDROXYETHOXY)CYCLOPENTANE-L,2-DIOL: WO 2014.
[2]CN104341423A
[3]CN104710425A
[4]CN104193747A
[5]CN105669673A
[6]CN106478636A

——转载
文章首发于微信公众号

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