[交流] 瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究 已有1人参与

瑞舒伐他汀钙片是目前最新的他汀类药物，能够有效降低血脂、逆转动脉粥样斑块、降低动脉粥样硬化炎性指标，并且能在高风险和低风险患者中减少心血管事件发生率和死亡率。与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A抑制剂，具有肝选择性高、亲油性低等优点，对血管内皮功能有提高作用，效果比阿托伐他汀更优，其中，亚洲人种优势更加明显。近年来行业发展迅速，逐渐成为第一大他汀类药物。按照保守测算，如果降血脂药市场未来5年保持10%的复合增长率，按2020年瑞舒伐他汀占他汀类用药的市场份额为30%测算，则2020年瑞舒伐他汀的市场规模有望达到100亿的市场规模，具有非常大的市场前景，吸引了制药界的青睐。把相关合成工艺路线做到最佳化，更大幅度的降低API成本，使药企产品更具有市场竞争力，已成为当前的首要任务。 瑞舒伐他汀钙相关合成工艺路线有不少，但是，具有前景的工艺却不多，下面列举了两类最具有市场前景的路线： 第一类：现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本大幅地降低，是目前市场上最具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下： 相关工艺路线说明： 1.        A片段作为瑞舒伐他汀钙的母核部分，有多种类型的膦盐，不同公司所用膦盐各不相同，所关注的相关杂质也各不相同； 2.        B片段作为瑞舒伐他汀钙的侧链部分，目前一般都是以手性醛为原料（目前市场上已经商品化）。研究B片段起始物料时，所需关注的杂质主要有四个，结构如下： 3.        A+B经Step 1反应（一般是在碱性条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质有：三种E式异构体杂质，四种Z式异构体杂质，脱氟，氧化，环氧化以及光降解等杂质，结构如下：         在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。在Z式异构体杂质中，杂质IIII是有必要研究的。还有脱氟杂质（VIII），烯烃环氧杂质（IX，基因毒性杂质）以及光降解杂质（X，XI）等。 4.        化合物C经step 2反应（一般是在酸性条件下进行脱丙酮叉反应）得到产物D，此步骤一般是在酸性条件下进行的，两个手性碳原子可能会消旋化，也有可能羟基会脱水，羟基被氧化以及光降解杂质等，相关杂质结构如下： 在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。杂质IIII是本体的Z式异构体杂质。还有脱水杂质（V），5-羟基被氧化的杂质（VI），脱氟杂质（VII），与丙酮加合杂质（VIII）以及光降解杂质（IX，X）等。 5.        化合物D经step 3反应（一般是在碱性条件下进行脱叔丁酯，然后钠盐转钙盐的反应）得到产物E（瑞舒伐他汀钙），相关的API和制剂（稳定性考察实验（酸，碱，氧化，高温，湿度，光照等））杂质有：     第二类：也是现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本也是大幅地降低，是目前市场上较具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下： 相关工艺路线说明： 1.        A片段作为瑞舒伐他汀钙的母核部分，目前一般都是以醛为原料。研究A片段起始物料时，相关杂质主要有四个，结构如下： 这些杂质相对简单。 B片段作为瑞舒伐他汀钙的侧链部分，目前一般都是以砜或膦为原料。有多种类型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，相关相关杂质也各不相同； 2.        A+B经Step 1反应（一般是在碱性条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质与路线一大致相同，后面的Step 2和Step 3也与路线一相同，在此不再重复。 展望：在众多的他汀类降血脂药中，今后瑞舒伐他汀钙将会是销售额最大的药，阿托伐他汀钙，匹伐他汀钙以及氟伐他汀钠也会有不错的表现。这就需要我们把仿制药的工艺路线做到最佳，这样可以大幅度地降低API成本，使产品更具有市场竞争力，挣取更多的利润，得到丰厚的回报。 B片段关注的杂质.png step3研究杂质.png step3研究杂质2.png 瑞舒伐他汀钙step2研究杂质.png 瑞舒伐他汀钙第一类合成路线.png 瑞舒伐他汀钙重点研究杂质.png 杂质研究.png 重点研究杂质.png

回复此楼