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开水中游泳

新虫 (著名写手)

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[交流] 热门靶点-Kras介绍

KRAS基因的全名叫Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶（smallGTPase），它属于RAS超蛋白家族。在人的基因组中，有 2 个 KRAS 基因。一个是 KRAS1，位于第6号染色体的短臂上；另一个是 KRAS2，位于第 12 号染色体的短臂上。其中，KRAS1 是“假基因”，不能被转录成 RNA，所以它是没有功能的。而KRAS2才是“真基因”，能够转录、并且翻译成蛋白，具有生物学活性。（通常公司和文献报道中所研究的KRAS基因和蛋白，是指“KRAS2”基因及其蛋白产物。）KRAS基因属于RAS基因家族。RAS基因家族当中，还有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS，分别定位在11、12和1号染色体上，都参与细胞内的信号传递。
KRAS蛋白质有188个氨基酸，它的分子量是21.6KD。拥有GTPase酶活性的鸟嘌呤核苷结合蛋白，KRAS蛋白定位在细胞膜的内侧。在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活状态，当它与鸟苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS蛋白。另一类是GTP酶激活蛋白（GAP），这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制KRAS的活性。
图1
RAS在细胞生长的信号调控当中起到枢钮的作用。上游的EGFR（ErbB1）、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4等细胞表面受体，在接收外界信号后，会通过RAS蛋白，把信号传递到下游。进而刺激细胞增殖、迁移。
大部分细胞中的KRAS处于失活状态，当它被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。
图2
KRAS信号通路中相关联的可以联合用药的靶点有SHP2，SOS1和PD1等。SHP2在机体的各个细胞中广泛表达，参与细胞增殖、分化、迁移、活化等生命活动。SHP2介导的RAS-MAPK信号激活及其对JAK-STAT信号的负调控作用使得它成为致癌或抑癌信号同路的重要参与者。前期研究显示，SHP2抑制剂对KRAS肿瘤如胰腺导管腺癌和NSCLC有显著疗效，目前多种SHP2抑制剂也开展了相应临床研究。SOS1抑制剂是一种Pan-KRAS抑制剂，可以抑制多种KRAS突变体。实验发现，AMG510完全消除动物体内肿瘤的疗效依赖于动物体内T细胞的存在，这意味着可进一步提高T细胞抗肿瘤活性的抗PD-1疗法可能与AMG510产生协同效应。
图3
RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，而KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86%。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为NSCLC）。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。
图4
以上内容根据网上信息整理，围绕KRAS靶点相关联的热门靶点，开发了以下活性评价体系：
图5

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