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开水中游泳

新虫 (著名写手)

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[交流] 激酶抑制剂测试第二章节---激酶抑制剂分类

蛋白激酶抑制剂按照是否与ATP结合位点的“铰链区”结合及是否结合激酶的活性构象可分为4种类型(见表1)。其中I型和II型的抑制剂构成了最常见的ATP竞争性抑制剂。
在过去的30年里，人们对激酶已经作了大量的研究工作，一系列的激酶抑制剂类的药物已经在美国上市，例如Imatinib、Dasatinib、Erlotinib等。同时，大量的候选化合物正处在临床试验阶段。

激酶抑制剂根据其结合位点可以分为三类：一类是作用于ATP结合位点，其为第一类激酶抑制剂；一类是作用于调节区，其为第二类激酶抑制剂；第三类激酶抑制剂又叫做别构抑制剂，靶向远离ATP结合位点的疏水口袋，但是可以通过引起ATP结合口袋构象变化来调节激酶活性。
在过去的30年里，激酶抑制剂类药物得到长足发展，迄今为止共有38个激酶抑制剂药物获批上市，这些药物大多是受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。RTK信号通路能够调控抑制细胞增生和血管生成，已经成功应用于癌症治疗，如伊马替尼(Imatinib)。在人类的基因组中共有518个激酶编码基因。这些激酶能够对蛋白质组的三分之一进行磷酸化作用，而这一作用中，每一个信号传导的过程都要通过磷酸化级联反应来完成。因此激酶失调已经被证实参与众多疾病进程。近年来其应用已从癌症扩大到其他疾病，包括免疫系统疾病、炎症、退行性疾病、代谢心和血管疾病，还有感染等。
在2013年，Cohen等发表的文章中列出了激酶抑制剂所面临的挑战：新靶点的验证；激酶抑制剂在非癌症领域的应用；如何克服耐药性；靶点选择性的提高；高效筛选技术的发展。在过去的几年中，这些当时所遇到的问题有不少已经解决或改善。当下激酶抑制剂主要用于自身免疫、炎症和退行性疾病的治疗。

激酶抑制剂在新的生物学过程和治疗领域的应用
癌症治疗及新的激酶靶点
1.原癌基因激酶如BCR (breakpoint cluster region protein) -ABL (Abelson tyrosine kinase)，PIK3CA (phosphoinositide 3 kinasecatalytic subunit-α)和MAPK (mitogen-activated protein kinase)等能够促进异常增生，已批准的药物伊马替尼就是靶向这一家族。
2.受体酪氨酸激酶如表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)等，它们同样能驱动肿瘤细胞增生和血管生成，已批准的相关药物如厄洛替尼(Erlotinib)。
3.转录相关激酶，如CDK7 (cyclin-dependent kinase7)和CDK9，这类激酶在转录调控中至关重要，最近成为潜在的抗癌药物新靶点，相关药物正开展临床一期和二期研究。
4.免疫系统相关激酶，如TAM激酶(TYRO3, AXL 和 MER)在免疫系统调节中发挥重要作用，抑制这类激酶能够同时治疗癌症和缓解免疫抑制，可以用于治疗晚期败血性休克，或者作为疫苗的辅药。
最近癌症治疗已经从最初的RTK发展到其他新的激酶靶点，研究方向从直接抑制癌症基因转向对细胞进程的抑制，这是因为肿瘤较正常细胞更依赖相关过程来完成增殖。不再需要检测基因是否过度表达或者有突变发生，只需要关注正常细胞变为肿瘤的机理。现在这方面两大成功的研究方向，就是上面提到的转录相关激酶和免疫系统相关激酶，下面分别具体介绍。
靶向转录相关激酶
基因突变进而影响转录过程，是恶性肿瘤发生的主要驱动因素。不同转录因子发挥各自作用，如p53能够抑制肿瘤，MYC癌蛋白是广泛的转录激动剂，二者都是癌症中常见的调节异常基因。这些转录调节因子的高转录水平使得它们易于表达癌基因，因此很多癌症表现出标志性的“转录成瘾(transcriptional addiction)”，以来高水平转录来维持其快速的增殖。
SEs(Super-enhancers)是一个促进转录的庞大因子簇，负责细胞确认的相关基因表达。而肿瘤细胞的关键癌症基因获得SEs是癌症成型的一个典型标志，因此转录失控在癌症中发挥重要作用。虽然SEs能够提高基因表达，它们同样在相应的治疗窗口内受药物调节。很多关键癌症基因驱动子如MYC，其蛋白和mRNA水平的半衰期都较短，相关激酶抑制剂对这些“寿命”较短家族的转录调控尤其有效。理解这些肿瘤细胞如何通过影响转录进程来驱动癌症的机理，对相关激酶药物研究很有帮助，这些相关靶点还不易受旁路效应影响产生耐药性。
小分子药物想要调控转录过程并不容易，因为这些转录相关功能多是通过蛋白-蛋白或蛋白-DNA相互作用达到的，靶向转录背后机理的相关激酶才是小分子的突破方向。最近，选择性探针化合物已用于很多转录细胞周期素依赖性激酶(CDKs )抑制剂的研究，它能够帮助研究这些CDKs在正常和肿瘤转录进程中的功能，比如CDK7，同时在细胞周期和转录过程中发挥调节作用。其他有前景的转录相关激酶还有DYRK1A、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12和CDK13等。
靶向免疫调控相关的激酶
癌症的另一个重要特征是免疫系统功能的退化。肿瘤微环境中通常可以发现免疫作用被抑制的T细胞增加，导致肿瘤恶化的新陈代谢发生。近年来检查点抑制剂发展迅速，这类药物能够重新活化免疫系统帮助清除肿瘤细胞，FDA已批准相关药物用于非小细胞肺癌(NSCLC)，头颈鳞状细胞癌(SCC)和膀胱癌的治疗，还有治疗一系列其他癌症的临床试验在进行中。这些药物的成功证明了免疫系统能够被激活来重新识别肿瘤细胞，以此为基础发展出了肿瘤免疫疗法。
相关领域的激酶研究也得到了广泛开展，特别是探究哪一条通路的相关激酶调控免疫系统。与免疫检查点抑制剂不同的是，激酶靶点可以被小分子药物抑制。而小分子药物具有无可比拟的优势，包括口服给药提高患者依从性、比生物药降低医疗费用等。此外，肿瘤相关的免疫细胞由于其基因稳定，不易产生耐药性突变，这点也比只针对肿瘤细胞的激酶药物要好。
目前研究的热门激酶包括TAM，CDK8，CSF1R，PI3Kδ，PI3Kγ等。
与免疫疗法合用的激酶抑制剂
检查点抑制剂对部分患者有很好的药效，但是受肿瘤细胞潜在的免疫抑制作用会重新产生耐药性。对于激酶抑制剂如厄洛替尼，虽然能够在大多数具有相关癌症基因的患者中产生应答，如产生EGFR突变的NSCLC患者。但是受激酶抑制剂对肿瘤抑制作用期较短，易复发的限制，如果能将二者组合使用能够实现优势互补。一方面，激酶抑制剂能够快速抑制肿瘤细胞，并增强顽固肿瘤对免疫疗法的敏感性；另一方面免疫检查点抑制剂能够帮助激酶抑制剂发挥持久的抗肿瘤作用。此外激酶抑制剂还能够协助活化T细胞来清除肿瘤。新的研究结果证明很多激酶的癌症基因在帮助肿瘤细胞逃避免疫系统和对检查点抑制剂产生的耐药性中发挥重要作用，相关组合疗法的临床前试验正在进行中。
激酶抑制剂治疗其他疾病
激酶抑制剂用于炎症治疗的研究已经进行很多年了，相关临床研究中取得了积极成果。泛JAK抑制剂Tofacitinib已被FDA批准用于类风湿关节炎(RA)的治疗，概念性验证结果也表明激酶抑制剂能够安全有效的用于炎症治疗。Tofacitinib的批准让相关领域吸引了更多研究投入，就像当年伊马替尼被批准用于癌症治疗让抗肿瘤激酶抑制剂研究“风靡一时”那样。除了炎症治疗，目前激酶抑制剂应用的疾病领域还包括自身免疫、退行性疾病、以及像疟疾等传染病。

FDA批准的用于治疗癌症和肺癌症的激酶抑制剂
1.自身免疫和炎症治疗
目前研究的三个主要激酶信号通路分别是JAK-STAT，BTK-SYK (spleen tyrosine kinase)，MAPK (mitogen-activated protein kinase)-p38，它们都与骨髓样分化分子88(MYD88)通路有关。从临床效果来看，目前发展最好的是JAK抑制剂，其能够下调细胞因子受体I型和II型的信号通路。泛JAK抑制剂如Tofacitinib已获批治疗RA，大约20个分别具有不同选择性的JAK抑制剂正在进行相关临床试验，适应症研究包括银屑癣、斑秃、强直性脊柱炎和狼疮等。对JAK选择性的进一步优化将有望发展出二代JAK抑制剂。
靶向p38a-MAPK激酶的临床研究收获不大，要么因为毒副作用，要么就是未能达到临床终点。研究表明这可能是由于该激酶的(基因)多效性(pleiotropiceffect)特点，在发挥药效的同时还能抑制免疫系统，而在临床前啮齿类动物模型药效研究中未能观察到，这也说明一个具有足够预测能力的动物模型有多重要。
靶向BTK-SYK通路的激酶抑制剂研究前景还不明朗。SYK抑制剂Fostamatinib在啮齿类RA模型中表现出药效，但在后续的三期临床试验中不佳，以失败告终。相关治疗免疫球蛋白A肾病的二期临床试验还在进行中。一些BTK抑制剂已被证明对多发性骨髓瘤、淋巴瘤和B细胞白血病有效，将这些BTK药物用于治疗RA和系统性红斑狼疮在动物模型中得到了积极的临床前数据，临床试验也在进行中。其他炎症在研通路还有IRAK-1,IRAK4和 MK2等。

其他疾病领域选择性激酶抑制剂的临床研究
特别值得一提的是，在自身免疫疾病和炎症中，很多分子靶点及生物进程都与癌症相关，因此这些激酶抑制剂可以发挥多靶点的治疗作用。如多靶点CSF1R抑制剂PLX3397，在临床三期的适应症是色素沉着绒毛给药性滑膜炎(PVNS)和腱鞘大细胞癌。总之，对新靶点的不断探索和改变抗肿瘤激酶抑制剂的适应症，已经在给炎症领域的治疗带来丰硕成果。
2. 退行性疾病
很多尚无很好药物治疗的疾病和罕见病都属于退行性疾病范畴，一方面这是由于目前对大多数退行性疾病机理尚不确定，临床前药效研究模型也主要基于假说建立；另一方面，退行性疾病多发作在脑和眼部，化合物必须能够恰当的透过血脑屏障或血眼屏障，即要在该部位达到起效浓度，又不能浓度太高产生副作用。基于以上等原因，退行性疾病相关疗法的开发充满挑战。尽管如此，在退行性疾病治疗的临床前研究中，激酶抑制剂还是取得了一定成果。抑制未折叠蛋白应激通路(UPR)的激酶，如IRE1α，能够有效缓解内质网过度应激导致的色素性视网膜炎或糖尿病脊髓炎。而参与血管生成的激酶靶点大多与视觉退行性疾病高度相关，这些激酶的抑制剂可以用于治疗湿性年龄相关黄斑变性(AMD)等眼科疾病。其它在药物开发中的激酶靶点包括LRRK2、CDK5、BTK、CSF1R、PERK，PI3Kδ和SRPK1等。
激酶抑制剂发展挑战与机会并存
虽然激酶抑制剂已经在癌症和其他疾病中得到了广泛应用，但是发展仍然受到诸多挑战。耐药性问题是这类药物当下的一个主要发展障碍，当新一代药物堵住上一代基因突变的漏洞，总有新的耐药突变产生。Osimertinib做为三代EGFR激酶抑制剂，可以有效治疗发生T90M突变的癌症患者，但是很快新的C797S突变又出现了。除了基因突变带来的耐药性，激酶上调、代偿机制以及旁路效应等其他耐药机制都是不容易解决的问题。另一个挑战是选择性的提升，这需要我们同时掌握某一激酶靶点的生物机理和一旦脱靶能带来哪些严重毒性。
针对以上所面临的问题，激酶抑制剂的研究一刻也没有停止。为了得到更高选择性、较低耐药性和优效的新激酶抑制剂药物，药物化学方面的新技术包括激酶蛋白降解、共价靶向结合等。很多激酶结构域的过剩蛋白会出现蛋白-蛋白相互作用，也可以转为多聚体复杂混合物，促进激酶蛋白降解可以减少副作用和耐药性。相关技术包括小分子CRBN配体、小分子激酶配体、靶向蛋白质水解嵌合体等。通过设计新的化学型、特殊口袋结构，以及选择性激酶化学探针如LRRK2、IRAK4、ERK5等来提高选择性。除此以外，还有计算机辅助药物设计、激酶抑制剂筛选等新方法。
激酶抑制剂已经带给癌症治疗突破性的成功，如今我们期待它能够在其他领域也得到应用，如炎症和自身免疫疾病等。在退行性紊乱和传染病治疗方面，疾病机理研究还需要付出更多努力来验证激酶靶点。同时，新技术和新研究策略也将助力激酶抑制剂的发展，包括激酶降解、共价“弹头”等。虽然大多数激酶已经得以研究，但这一领域还远没有达到成熟。通过将临床前的靶点验证和药物化学发展相结合，激酶抑制剂药物的研究将会继续保持快速发展趋势。

激酶测试第二章节-蛋白激酶分类1.jpg

激酶测试第二章节-图1.jpg

激酶测试第二章节-图2.jpg

激酶测试第二章节-图3.jpg

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1楼 2020-08-25 11:12:17

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开水中游泳

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昨天看到有朋友问是否停更了，很感动，抱歉，久等了。

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2楼2020-08-25 11:13:38

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wangyuan0929

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开水中游泳(金币+1): 谢谢参与

“检查点抑制剂对部分患者有很好的药效，但是受肿瘤细胞潜在的免疫抑制作用会重新产生耐药性。对于激酶抑制剂如厄洛替尼，虽然能够在大多数具有相关癌症基因的患者中产生应答，如产生EGFR突变的NSCLC患者。但是受激酶抑制剂对肿瘤抑制作用期较短，易复发的限制，如果能将二者组合使用能够实现优势互补。一方面，激酶抑制剂能够快速抑制肿瘤细胞，并增强顽固肿瘤对免疫疗法的敏感性；另一方面免疫检查点抑制剂能够帮助激酶抑制剂发挥持久的抗肿瘤作用。此外激酶抑制剂还能够协助活化T细胞来清除肿瘤。新的研究结果证明很多激酶的癌症基因在帮助肿瘤细胞逃避免疫系统和对检查点抑制剂产生的耐药性中发挥重要作用，相关组合疗法的临床前试验正在进行中。”

激酶抑制剂的耐药性不明显，是因为其作用时间很短吗？

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3楼2020-08-25 11:17:32

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