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使用MolAICal的深度学习模型和分子对接程序进行药物的虚拟筛选
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使用MolAICal的深度学习模型和分子对接程序进行药物的虚拟筛选 更多教程（含英文教程）请见如下： MolAICal官方主页：https://molaical.github.io MolAICal 文章介绍：https://doi.org/10.1093/bib/bbaa161 MolAICal中文博客：https://molaical.github.io/cntutorial.html MolAICal blogspot：https://qblab.blogspot.com 1. 简介 一种新药的研发大概需要耗费26亿美元。即使有大量资金的投入，90%的新药仍会在临床试验和获批上市过程中夭折[1]。本教程介绍了MolAICal基于人工智能和分子对接进行药物虚拟筛选的流程，其中model.pdb是优化的蛋白质模型文件，你可以替换成自己的蛋白质模型。此方法将帮助药物学家、化学家及其它领域的科学家根据靶点的活性口袋合理设计药物。 2.工具 2.1. 所需软件下载地址 1) MolAICal (win64 or linux64): https://molaical.github.io 2) UCSF Chimera: https://www.cgl.ucsf.edu/chimera/ 3) MGLTools: https://ccsb.scripps.edu/mgltools/downloads/ 4) Python: https://www.python.org/ 5) Pymol: https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs 前四个软件的安装相对简单，可根据提示轻松完成安装。Pymol的安装需要numpy, pmw, pymol_launcher 和 pymol组件，上述四个组件的版本需要与你操作系统上选择的Python版本保持一致，这些组件可在下面的网站下载： https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs/#numpy https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs/#pymol-open-source 下载后把对应版本的numpy, pmw, pymol_launcher 和 pymol组件放到同一个文件中，使用以下命令安装Pymol: Pymol软件名称为“pymol.exe”将安装在Python目录下的“Scripts”文件夹中。你可以在桌面创建此软件的快捷方式。确保所有的软件正确安装。 2.2. 操作示例文件 所有用到的操作教程文件均可在下面的网站下载： https://github.com/MolAICal/tutorials/tree/master/002-AIVS 3. 操作流程 这一步是在分子对接前的蛋白质结构处理。如果你熟悉Autodock vina，请自动忽略该步。你可以在https://youtu.be/-GVZP0X0Tg8 网站上观看或者在https://vina.scripps.edu/tutorial.html网站上下载该步的教程视频进行学习。为了使本教程更加完善，处理蛋白结构的步骤陈述如下： 3.1. 使用UCSF Chimera将蛋白质和配体结构分开 1) 首先，在UCSF Chimera中载入复合物结构。File-->Open-->model.pdb (如图1所示)  图1. 载入蛋白结构文件 2) 选择配体LIG并将其删除 (如图2所示)。使用图2中相同的方法将水HOH选中并删除。  图2. 选中并删除配体 3) 保存没有配体的蛋白质结构并且命名为“protein.pdb” (如图3所示)。  图3. 保存蛋白质结构 4) 关闭本次会话, 重新载入“model.pdb”, 选择配体，反选并删除反选的蛋白 (如图4所示)。  图4. 选中并删除受体蛋白 5) 将配体文件保存为“ligand.pdb” (如图5所示)。  图5. 保存配体文件 3.2. 计算盒子质心和长度 1.参照上述步骤选择配体或者重新载入“ligand.pdb” 并选择配体。然后选择距离工具： Tools-->Structure Analysis-->Distance (如图6所示):  图6. 选择距离工具 2. 根据配体计算蛋白质活性口袋的质心坐标 (如图7所示)。  图7. 获得质心坐标 创建 “conf.txt” 并将质心坐标写入该文件： -------------------------------------------------------------------------------- center_x = -10.733 center_y = 12.416 center_z = 68.829 -------------------------------------------------------------------------------- 注意: 配置文件的文件名 “conf.txt” 是固定的。 如果你使用其它字母创建文件名，MolAICal 将不能识别该文件名。 3. 设置对接盒子的体积 计算最终盒子尺寸。你可以将X, Y, Z长度分别设置为25, 30, 25。在MolAICal中使用下文提到的命令生成“box.bild” (注意: X, Y, Z 坐标的双引号是必须添加的，X, Y, Z坐标之间的间隔为一个空格。): 1) 执行以下命令，获得“box.bild” : 2) File-->open，然后打开“box.bild”，检查生成的盒子大小是否合适 (如图8所示)。  图8. 使用UCSF Chimera打开box.bild 如上图所示盒子大小25, 30, 25是合适的，因此确定最终质心参数为-10.733, 12.416, 68.829， 最终盒子沿X, Y, Z轴的长度为25.0, 30.0, 25.0。 注意: 如果你用VMD软件计算了几何中心，最终的中心点参数将是-10.86, 12.57, 68.82。这两种方法得到的结果都可以用于本教程，本教程暂使用UCSF Chimera算出来的质心坐标。 3.3.虚拟筛选前将蛋白质结构转换为pdbqt 格式 1. 打开“AutoDockTools”, File-->Read Molecule-->protein.pdb, 加上极性氢 (如图9所示)。  图9. 加极性氢 2. 将蛋白保存为PDBQT格式。Grid-->Macromolecule-->Choose…，然后点击“protein”选择 “Select Molecule” ，将蛋白结构保存为“pro.pdbqt” (如图10所示).  图10. 用PDBQT格式保存蛋白 到处为止所有文件准备就绪。 3.4. 用深度学习模型和分子对接进行虚拟筛选 #> cd 002-AIVS 最后在后台运行以下命令: Linux系统: Windows系统 (使用PowerShell): 如果你想依据已知的药物数据库进行经典的虚拟筛选，可以参考MolAICal教程中药物设计部分的第三部分(https://molaical.github.io/tutorial.html)。 4. 结果 你可使用Open Babel将分子的PDBQT格式转化为PDB格式，然后在使用UCSF Chimera打开查看结果。Pymol可以直接载入PDBQT格式的分子。本教程使用Pymol 软件 (https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs) 展示结果 (如图11所示)。结果显示MolAICal通过深度学习模型和分子对接程序获得了与现有配体相似的类似物。  图11. 绿色配体N3是原蛋白受体的抑制剂，黄色配体由深度学习模型和分子对接计算而得。 参考文献 1. Fleming N. How artificial intelligence is changing drug discovery, Nature 2018;557:S55-S55. |
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