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使用MolAICal的深度学习模型和经典算法程序进行GCGR的从头药物设计
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使用MolAICal的深度学习模型和经典算法程序进行GCGR的从头药物设计 更多教程（含英文教程）请见如下： MolAICal官方主页：https://molaical.github.io MolAICal 文章介绍：https://doi.org/10.1093/bib/bbaa161 MolAICal中文博客：https://molaical.github.io/cntutorial.html MolAICal blogspot：https://qblab.blogspot.com 1. 简介 胰高血糖素受体（GCGR）是2型糖尿病的一个受体靶点。本教程使用人工智能的方法从头设计GCGR的药物分子，介绍了MolAICal 的标准操作流程。本教程能够帮助药理学家、化学家以及其他科学家根据蛋白的3D活性口袋设计合理药物分子。 2. 工具 2.1. 所需软件下载地址 1) MolAICal: https://molaical.github.io 2) UCSF Chimera: https://www.cgl.ucsf.edu/chimera/ 2.2. 操作示例文件 所有用到的操作教程均可在下面的网站下载： https://github.com/MolAICal/tutorials/tree/master/001-AIGrow 3. 操作流程 3.1. 受体的处理 1. 下载胰高血糖素受体(GCGR)的PDB文件，PDB ID: 5EE7: https://www.rcsb.org/structure/5EE7 2. 启动 UCSF Chimera软件: File-->Open, 载入PDB 文件 5EE7.pdb（如图1所示）。  图1. 载入分子 3. 选择并删除被选分子。 选中无用配体: Select-->Residue-->OLA (如图2所示).  图2. 选中某个分子 删除无用配体: Actions-->Atoms/Bonds-->delete (如图3所示)。 以上给出了一个简单示例, 可以通过同样的操作继续删除HOH、PE5和TLA等。  图3. 删除选中的分子 4. 加氢。Tools-->Structure Editing-->AddH (如图4所示)。  图4. 加氢 注意事项: 由于MolAICal使用AMBER力场处理受体，在删除氢原子之前用UCSF Chimera加上氢原子。如果受体中含有冗余的氢原子，请先删除再加上。具体操作首先,选中氢原子: Select-->Chemistry-->element-->H, 然后删除所选氢原子: Actions-->Atoms/Bonds-->delete (如图3所示)。因为GCGR晶体结构中不包含冗余氢原子，所以此处省略该步骤。 5. 保存坐标文件 GCGRH.pdb。保存GCGRH.pdb文件目的是可以方便后续的操作（如图5所示)。  图5. 保存PDB格式的复合物 6. 选中并删除配体5MV(如图6和7所示)。将无配体结合的GCGR命名为GCGRNoLigand.pdb 文件并保存 (如图8所示)。  图6. 选中5MV配体  图7. 删除5MV配体  图8. 保存PDB格式的受体坐标 3.2. 处理配体 1. 关闭会话 (File-->Close Session)，重新载入GCGRH.pdb文件, 选中配体5MV (如图9和10所示):  图9. 关闭会话  图10. 选中5MV 2. Invert (selected models): 反选配体 5MV (如图11所示):  图11. 反选配体5MV 3. 删除反选 (如图12所示):  图12. 删除反选 4. 将配体保存为ligand.pdb。配体分子的片段可以作为药物生长的起始点（如图13所示）。  图13. 保存配体坐标 3.3. 计算生长盒子中心 计算生长盒子的几何中心。(注意: 如果没有配体，可以选择实验中已报道的关键残基作为起始的锚定点)。 1. 关闭会话 (File-->Close Session), 载入GCGRH.pdb, 然后使用图10的方法选择配体 (如图14所示):  图14. 选择配体 2. Tools-->Structure Analysis-->Distance (如图15所示):  图15. 选择距离工具 3. 点击Axes/Planes/Centroids, 然后点击 “Define centroid” (如图16所示):  图16. 定义质心 4. 选择弹出窗口中的 “OK” (如图17所示)。  图17. 定义质心盒子 5. 选择已被定义的质心 (蓝色所示), 然后点击“Report distance” (如图18所示)  图18. 点击Report distance 6. 此时可以看到质心为(x, y, z): -30.011, 1.665, -36.581 (如图19所示):  图19. 展示盒子的质心坐标 7. 计算最终盒子的大小。你可以将X, Y, Z的长度调整为30, 30, 30。用以下MolAICal命令生成 “box.bild”。(注意: X, Y, Z坐标中的双引号是必不可少的，X, Y, Z坐标之间的间隔距离应该为一个空格。） 2) File-->open,然后打开“box.bild”(如图20所示), 然后检查产生的盒子是否合适 (如图21所示)。  图20. 打开box.bild  图21. 在GCGR口袋中显示盒子 从图21可以看出，盒子的参数是合适的, 因此最终盒子的质心参数为-30.011, 1.665, -36.581，盒子的长度X, Y, Z 为 30.0, 30.0, 30.0。 3.4. 制作初始生长片段 本教程介绍了两种方法，你可以选择其中任何一种进行药物从头设计。如果受体活性口袋中配体的晶体结构已知的话，我们推荐第一种方法。 方法 1. 从配体的晶体结构中选择片段 在本方法中, 初始片段是从GCGR活性口袋中配体的晶体结构中提取的。 1. 制作初始生长片段。打开上文保存的ligand.pdb文件。通过鼠标和键盘选择原子。 1) Ctrl + 鼠标左键: 一次选择一个原子。 2) Ctrl + Shift + 鼠标左键: 同时选择多个原子。 本教程中，我们通过Ctrl + 鼠标左键选择内层原子作为初始生长片段。(选择结果如图22所示)。  图22. 选择初始生长部分 2. 反选（已选模型）如图23所示。  图23. 选择Invert (selected models) 3. 然后删除反选部分：Actions-->Atoms/Bonds-->delete. 最终选择图24所示分子作为初始片段。  图24. 初始生长片段 4. 为了使分子按照正确的方法生长，需要在初始生长片段上加氢，具体操作为：“Tools-->Structure Editing-->AddH” (如图25所示)。  图25. 初始生长片段加氢结果 5. 然后将片段保存为sybyl Mol2格式，命名为“startFrag.mol2” (如图26所示)。  图26. 保存初始生长片段的坐标 方法2. 活性口袋中没有配体的晶体结构。 如果在受体活性口袋中没有配体的晶体结构, 你可根据文献报到或者自己的经验选择一个关键残基上的原子，操作同方法1。将该原子做成独立文件，通过序列格式SMILES给出初始片段。MolAICal将自动搜索SMILES格式片段在GCGR口袋中的最佳位置。 将“growMethod”设置为randomFrag。然后添加“startAtomPosition”和“startSmiFrag”参数。“startAtomPosition”包含一个你所选残基中的原子。“startSmiFrag”为你指定的SMILES格式的初始片段文件。参数示例如下： ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- growMethod randomFrag startFragFile D:/GCGR/genstartFrag.mol2 startAtomPosition D:/GCGR/resPosition.pdb startSmiFrag C ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 本教程选择方法1进行药物设计。 3.5. 运行药物从头设计程序 有两种选择：方法1利用AI 模型及经典程序进行药物从头设计。方法2利用纯经典程序进行药物从头设计。为节省时间，你可以选择以下任何一种方法开始学习。 方法1. 利用AI模型及经典程序的药物从头设计方法 将“libStyle”设置为 AIFrag。实例如下： ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- #定义可读文库路径：mol2, SMILES, AIFrag libStyle AIFrag ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 注意: 如果显示错误信息：如“Warning: Atom 9 C.3 overlaps with protein!”及“Warning: some atoms overlap with protein.”你可以用MD模拟工具或者UCSF Chimera最小化受体-配体复合物。只有win64 或者linux64版本的MolAICal可以执行该命令。 按照教程中的描述，将控制台目录转换为 “001-AIGrow” #> cd 001-AIGrow 最后在后台运行以下命令 linux系统: #> molaical.exe -denovo grow -i InputParFileAI.dat >& denovo.log & windows系统 (使用PowerShell): #> molaical.exe -denovo grow -i InputParFileAI.dat 如果想要在后台进行运算, 你可以运行以下命令: #> powershell -windowstyle hidden -command “molaical.exe -denovo grow -i InputParFileAI.dat” 方法2. 使用经典程序进行药物从头设计 将“libStyle”设置为mol2。MolAICal将使用用户自定义的文库。实例如下: ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- # 定义可读文库路径: mol2, SMILES, AIFrag libStyle mol2 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Note: 如果显示错误信息：如“Warning: Atom 9 C.3 overlaps with protein!”及“Warning: some atoms overlap with protein.”你可以用MD模拟工具或者UCSF Chimera等软件最小化受体-配体复合物。任意版本的MolAICal可以执行该命令。 MolAICal 可以通过JAVA 并行流调用多个CPU内核，你需要根据电脑的配置文件设置“coreNum”参数。 按照教程中的描述，将控制台目录转换为 “001-AIGrow”。 #> cd 001-AIGrow 在后台运行以下命令 linux系统: #> molaical.exe -denovo grow -i InputParFileCP.dat >& denovo.log & windows系统 (使用PowerShell): #> molaical.exe -denovo grow -i InputParFileCP.dat 如果想要在后台执行运算, 你可以运行以下命令: #> powershell -windowstyle hidden -command “molaical.exe -denovo grow -i InputParFileCP.dat” 4. 结果 当程序运行结束后你可以找到“results”目录，在本教程中，循环周期设置为30，使用30个CPU核心运算1-2天完成整个计算。如果你想查看结果，打开001-AIGrow中的“results”目录，其中名为“AstatisticsFile.dat”的文件包含了药物设计的信息。该文件仅为示例文件并不包含所有结果。在文件“AstatisticsFile.dat”中将看到以下信息： ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ID Name Cluster Affinity(kcal/mol) Formula InChIKey Synthetic_Accessibility 1 lig_1.mol2 [1] -3.27 C9H13N6O14S2 BEQXRJFDXZCPLY-GRQBKTHUSA-O 77.41 2 lig_2.mol2 [1] -7.67 C13H13N11O9S IQOZHKOALGXOOC-WVXRZKCLSA-O 75.31 ……………. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- “Affinity”表示结合能力打分。“Cluster”代表k-means 聚类结果。你可以选择有代表性的配体应用到研究中。Synthetic_Accessibility 分值从0到100，分值100表示该化合物是理论上最易合成的。例如，在UCSF Chimera中载入“GCGRNoLigand.pdb”, “ligand.mol2” 和 “lig_2.mol2”文件 (如图27)。其中红色的小分子是“lig_2.mol2”。结果表明MolAICal生成了与GCGR原始配体类似的小分子。  图27. 药物设计的结果 注意: 你可能发现羟基上可能有奇怪的氢原子。这可能是深度学习模型产生的不规则分子导致的。这个氢原子并不参与结合能力打分。你可以用UCSF Chimera删除该氢原子，然后再加氢。为了进一步精确地评估这些配体与GCGR受体的结合能力, 推荐使用分子动力学模拟和MM/GBSA进行计算评估。 |
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