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请教一下冷冻干燥方面的专家
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最近我在做一个冻干药盒，各种组份都是先溶于水，再用0.22μm的膜无菌过滤，然后分装成1ml/瓶在冻干机上冻干，冻干后有的批号药盒水溶性不好，有的批号水溶性好。通过记录对比，发现预冻温度如果过低(<-35℃左右)，则该批号的药盒水溶性不好，呈胶体样浑浊，如果预冻温度在-20℃左右，则水溶性好。 曾经问过一些做冷冻干燥的人，他们也不知何故。请教专家虫子，是不是这种现象很常见，如果是，是不是在低温下有的物质会发生转晶现象从而影响溶解度？ [ Last edited by 小红豆 on 2007-6-11 at 22:05 ] |
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刁刁
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第七节 影响干燥过程的因素 冷冻干燥过程实际上是水的物质变化及其转移过程。含有大量水份的生物制品首先冻结成固体，然后在真空状态下固态冰直接升华成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器内凝华成冰霜，干燥结束后冰霜熔化排出。在冻干箱内得到了需要的冷冻干躁产品，干燥过程如图十七所示。 冻干过程有二个放热过程和二个吸收过程：液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品，固体生物制品在真空下吸收热量升华成水蒸汽。水蒸汽在冷凝器中放出热量凝华成冰霜，冻干结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成水。 整个冻干过程中进行着热量质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻干燥的全过程中。预冻阶段：干燥的第一阶段和第二阶段以及化霜阶段均进行着热量的传递；质量的传递仅在干燥阶段进行，冻干箱制品中产生的水蒸汽到冷凝器内凝华成冰霜的过程，实际上也是质量传递的过程，只有发生了质量的传递产品才能获得干燥。在干燥阶段，热的传递是为了促进质的传递，改善热的传递也能改善质的传递。 如果在产品的升华过程中不提供热量，那么产品由于升华吸收自身的热量使温度下降，升华速率也逐渐下降，直到产品温度相等于冷凝器的表面温度，干燥便停止进行，这时从冻结产品到冷凝器表面的水蒸汽分子数与从冷凝器表面返回到冻结产品的水蒸汽分子数相等，冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽压力等于零，达到平衡状态。 不如果一个外界热量加到冻结产品上，这个平衡状态被破坏，冻结产品的温度就高于冷凝器表面的温度，冻干箱和冷凝器之间便产生了水蒸汽压力差。形成了从冻干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝华水蒸汽为冰霜，使冷凝器内的水蒸汽不断地被吸附掉，冷凝器内便保持较低的蒸汽压力；而冻干箱内流走的水蒸汽又不断被产品中发生的水蒸汽得到补充，维持冻干箱内较高的水蒸汽压力。这一过程的不断进行，使产品不断得到了干燥。 升华首先从产品的表面开始，在干燥进行了一段时间之后，在冻结产品上面形成了一层已干燥的产品，产生了干燥产品与冻结产品之间的交界面。交界面随着干燥的进行不断下降，直到升华完毕交界面消失。当产生了交界面之后，水分子要穿越这层已干燥的产品才能进入空间；水分子跑出交界面之后，进入已经干燥产品的某一间隔内。以后可能还要穿过许多这样的间隔后，才能从产品的缝隙进入空间。也可以经过一些转折又回到冻结产品之中，干燥产品内的间隔有时象迷宫一样。 当水分子跑出产品表面以后，它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞，可能冻干机的金属板壁碰撞，也经常发生水分子之间的相互碰撞，然后进入冷凝器内。当水分子与冷凝器的制冷表面发生碰撞时，由于该表面的温度很低，低温表面吸收了水分子的能量，这样水分子便失去了动能，使其没有能量再离开冷凝器的制冷表面，于是水分子被“捕获”了。大量水分子捕获后在冷凝器表面形成一层冰霜，这样就降低了系统内的水蒸汽压力。使冻干箱的水蒸汽不断的流向冷凝器。随着时间的延长，冻干箱内不断对产品进行加热以及冷凝器的持久工作，产品逐渐得到了干燥。 干燥的速率与冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差成正比，与水蒸汽流动的阻力成反比。水蒸汽压力差越大，流动的阻力越小，则干燥的速率越快。水蒸汽的压力差取决与冷凝器的有效温度和产品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最大限度地提高产品的温度。 水蒸汽的流动阻力来自以下几个方面： 产品内部的阻力，水分子通过已经干燥的产品层的阻力。这个阻力的大小与干燥层的结构与产品的种类、成份、浓度、保护剂等有关。 容器的阻力，容器的阻力主来自瓶口之处，因为瓶口的截面较小，瓶口处可能还有某些物品。例如：带槽的橡皮塞、纱布等，瓶口截面大，则阻力小。 机器本身的阻力。主要是冻干箱与冷凝器之间管道的阻力，管道粗、短、直则阻力小。另外阻力还与冻干箱的结构和几何形状有关。 提高冻干箱内产品的温度，能增加冻干箱内与水蒸汽压力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快质的传递，增加干燥速率。但是提高产品的温度是有一定限度的，不能使产品温度超过共熔点的温度。 降低冷凝器的温度。也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力，也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷凝器。同样能加快质的传递，提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投资和运行费用。 减少水蒸汽的流动阻力也能加快质的传递，提高干燥速率。减小产品的分装厚度；合理的设计瓶、塞、减少瓶口阻力；合理的设计冻干机，减少机器的管道阻力；选择合适的浓度和保护剂，使干燥产品的结构疏松多乱，减少干燥层的阻力；试验最优的预冻方法，造成有利于升华的冰晶结构等。这些方法均能促进质的传递，提高干燥速率。 |
8楼2005-11-28 23:07:53
刁刁
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真空冷冻干燥的原理 第一节 冷冻干燥的原理 干燥是保持物质不致***变质的方法之一。干燥的方法许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。但这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。 而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低产品的残余水份含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。 冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干燥后体积不变，疏松多孔在升华时要吸收热量。引起产品本身温度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。整个干燥是在较低的温度下进行的。 冷冻干燥有下列优点： 一．冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。 二．在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。 三．在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性装。 四．由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。 五．干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。 六．由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。 七．干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。 因此，冷冻干燥目前在医药工业，食品工业，科研和其他部门得到广泛的应用。 |
2楼2005-11-28 23:04:32
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第二节 冻干机的组成和冻干程序 产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。 冻干机按系统分，由致冷系统、真空系统、加热系统、和控制系统四个主要部分组成。按结构分，由冻干箱或称干燥箱、冷凝器或称水汽凝集器、冷冻机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成。图十三是冻干机组成示意图。 冻干箱是一个能够致冷到-40℃左右，能够加热到+50℃左右的高低温箱，也是一个能抽成真空的密闭容器。它是冻干机的主要部分，需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上，对产品进行冷冻，并在真空下加温，使产品内的水份升华而干燥。 冷凝器同样是一个真空密闭容器，在它的内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-40℃以下，并且能恒定地维持这个低温。冷凝器的功用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面上。 冻干箱、冷凝器、真空管道和阀门，再加上真空泵，便构成冻干机的真空系统。真空系统要求没有漏气现象，真空泵是真空系统建立真空的重要部件。真空系统对于产品的迅速升华干燥是必不可少的。 致冷系统由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。冷冻机可以是互相独立的二套，也可以合用一套。冷冻机的功用是对冻干箱和冷凝器进行致冷，以产生和维持它们工作时所需要的低温，它有直接致冷和间接致冷二种方式。 加热系统对于不同的冻干机有不同的加热方式。有的是利用直接电加热法；有的则利用中间介质来进行加热，由一台泵使中间介质不断循环。加热系统的作用是对冻干箱内的产品进行加热，以使产品内的水份不断升华，并达到规定的残余水份要求。 控制系统由各种控制开关，指示调节仪表及一些自动装置等组成，它可以较为简单，也可以很复杂。一般自动化程度较高的冻干机则控制系统较为复杂。控制系统的功用是对冻干机进行手动或自动控制，操纵机器正常运转，以冻干出合乎要求的产品来。 冷冻干燥的程序是这样的：在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的容器内，一般是玻瓶或安瓶，装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄些；然后放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内。装箱之前，先将冻干箱进行空箱降温，然后将产品放入冻干箱内进行预冻，抽真空之前要根据冷凝器冷冻机的降温速度提前使冷凝器工作，抽真空时冷凝器应达到-40℃左右的温度，待真空度达到一定数值后（通常应达到100uHg以上的真空度），即可对箱内产品进行加热。一般加热分两步进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点的温度；待产品内水份基本干完后进行第二步加温，这时可迅速地使产品上升的规定的最高温度。在最高温度保持数小时后，即可结束冻干。 整个升华干燥的时间约12-24小时左右，与产品在每瓶内的装量，总装量，玻璃容器的形状、规格，产品的种类，冻干曲线及机器的性能等等有关。 冻干结束后，要放干燥无菌的空气进入干燥箱，然后尽快地进行加塞封口，以防重新吸收空气中的水份。 在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。同一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。因此不同的产品，不同的冻干机应用不同的冻干曲线。图十四是冻干曲线示意图（其中没有冷凝器的温度曲线和真空度曲线）。 |
3楼2005-11-28 23:05:04
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第三节 共溶点及其测量方法 需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液，因此它的冰点与水就不相同了，水在0℃时结冰，而海水却要在低于0℃的温度才结冰，因为海水也是多种物质的水溶液。实验指出溶液的冰点将低于溶媒的冰点。 另外，溶液的结冰过程与纯液体也不一样，纯液体如水在0℃时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说明纯液体有一个固定的结冰点。而溶液却不一样，它不是在某一固定温度完全凝结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这样，溶液并不是在某一固定温度时凝结。而是在某一温度范围内凝结，当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶液的凝固点。因为凝固点就是融化的开始点（既熔点），对于溶液来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以又叫做共熔点。可见溶液的冰点与共熔点是不相同的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。 显然共熔点的概念对于冷冻干燥是重要的，因为冻干产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋白质、血球、组织、病毒、细菌等等的物质。因此它是一个复杂的液体，它的冻结过程肯定也是一个复杂的过程，与溶液相似，也有一个真正全部凝结成固体的温度。即共熔点。由于冷冻干燥是在真空状态下进行。只有产品全部冻结后才能在真空下进行升华，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干产品的体积缩小；而且溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡，甚至冒出瓶外。这是我们所不希望的。为此冻干产品在升华开始时必须要冷到共熔点以下的温度，使冻干产品真正全部冻结。 在冻结过程中，从外表的观察来确定产品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度也无法确定产品内部的结构状态。而随着产品结构发生变化时电性能的变化是极为有用的，特别是在冻结是电阻率的测量能使我们知道冻结是在进行还是已经完成了，全部冻结后电阻率将非常大，因此溶液是离子导电。冻结是离子将固定不能运动，因此电阻率明显增大。而有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的共熔点。 正规的共熔点测量法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一温度计，把它们冷却到-40℃以下的低温，然后将冻结产品慢慢升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻，当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共熔点。电桥要用交流电供电，因为直流电会发生电解作用，整个过程由仪表记录。（图十六） 也可用简单的方法来测量，如图十五所示。用二根适当粗细而又互相绝缘的铜丝插入盛放产品的容器中，作为电极。在铜电极附近插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻干箱内的观察窗孔附近，并用适当方法把它们固定好，然后与其他产品一起预冻，这时我们用万用表不断地测量在降温过程中的电阻数值，根据电阻数值的变化来确定共熔点。 把电极引线通过一个开关与万用表相连，可以不分正负极。如果冻干箱没有电线引出接头，则可以用二根细导线从箱门缝处引出，在电线附近涂些真空密封蜡，这样不致于影响真空度。 待温度计降至0℃之后即开始测量并作记录。把万用表的转换开关放在测量电阻的最高档（×1K或×10K）。由于万用表内使用的是直流电，为了防止电解作用，在每次测量完之后要把开关立即关掉，把每一次测量的温度和电阻数值一一记录下来。开始时电阻值很小，以后逐步增高。到某一温度时电阻突然增大，几乎是无穷大，这时的温度值便是共熔点数值。 用这种方法测量的共熔点有一定的误差，因为铜电极处多少有些电解作用。万用表对于高阻值没有电桥灵敏；另外，冻结过程与熔化过程电阻的变化情况并不完全相同，但所测之值仍有实用参考价值。 共熔点的数值从0℃到40℃不等，与产品的品种、保护剂的种类和浓度有关。一些物质的共熔点列表二十二供参考，因实际的冻干产品还有其它成份。所以与此不相同。 |
4楼2005-11-28 23:05:43
