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chemsynth捐助贵宾 (著名写手)
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[交流]
请教一下冷冻干燥方面的专家
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最近我在做一个冻干药盒，各种组份都是先溶于水，再用0.22μm的膜无菌过滤，然后分装成1ml/瓶在冻干机上冻干，冻干后有的批号药盒水溶性不好，有的批号水溶性好。通过记录对比，发现预冻温度如果过低(<-35℃左右)，则该批号的药盒水溶性不好，呈胶体样浑浊，如果预冻温度在-20℃左右，则水溶性好。 曾经问过一些做冷冻干燥的人，他们也不知何故。请教专家虫子，是不是这种现象很常见，如果是，是不是在低温下有的物质会发生转晶现象从而影响溶解度？ [ Last edited by 小红豆 on 2007-6-11 at 22:05 ] |
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刁刁
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第九节 冻干的后处理 产品在冻干箱内工作完毕之后，需要开箱取出产品，并且干燥的产品进行密封保存。 由于冻干箱内在干燥完毕时仍处于真空状态。因此产品出箱必须放入空气，才能打的开箱门取出产品，放入的空气应是无菌干燥空气。 由于产品的保存要求各不相同，因此出箱时的处理也各不相同。有些产品仅需放入无菌干燥空气，然后出箱密封保存即可；有些产品需充氮保存，在出箱时放入氮气，出箱后再充氮密封保存；有些产品需真空保存，在出箱后再重新抽真空密封保存。 干燥的产品一旦暴露在空气中，很快会吸收空气中的水份而潮解；特别是在潮湿的天气，使本来已干燥的产品又增加含水量。因此，产品一出箱就应迅速的封口，如果因数量多而封口时间太长的话，应采取适当的措施或分批出箱或转移到另一个干燥柜中。 冷冻干燥的产品由于是真空下干燥的。因此不受氧气的影响，在出箱时由于放入空气。空气中的氧气会立即侵入干燥产品的缝隙中，一些活性的基因会很快与氧结合，对产品产生不可挽回的影响。即使再抽真空也无济于事，因为这是不可逆的氧化作用。如果出箱时放入惰性气体。例如氮气，出箱后氧气就不易侵入产品的缝隙。然后再用氮气赶走产品容量内的空气，再封口，则产品受氧损害的程度能减轻。最根本解决赶走产品受空气中水份和氧气影响的办法是采用箱内加塞的办法。该方法需采用特殊装置的冻干箱和特制的瓶与塞互相配合，瓶与塞如图二十一所示，塞子需稳定的放置在瓶子之上，但未塞紧而是塞上一半，俗称为半加塞。由于塞子上有一些可通气的缺口和小孔，因此并不影响冰的升华。在产品干燥完毕之后，可以在真空下或在放入惰性气体的情况下开动冻干箱的机械装置使整箱的塞子全部压紧，然后放入空气出箱，再将瓶塞压上铝帽或封蜡使密封性更好。 箱内加塞的机械装置是在冻干箱内特殊设计的，按加塞的动力不同可分为液压和气动二种方法。液压有手动液压和电动液压二种。手动液压是利用手工压千斤顶，借千斤顶的力量来压入塞子。电动液压是借助马达的力量；气压有压缩空气和真空负压二种，压缩空气是利用空压机的压缩空气力量来压入塞子。真空负压是利用冻干箱的真空状态，把外界空气放入箱内的特殊橡皮口袋，使橡皮口袋在真空下产生压力来加塞。根据设计的不同，冻干箱内的板层又有固定式和活动式二种。固定式的设计：冻干箱内放置产品的板层不动，另有一块可上下活动的板来压塞子；活动式的设计：冻干箱放置产品的板层可上下活动，压塞子也靠板层本身。现在国内大多数是液压马达活动式板层的箱内加塞装置。 箱内加塞对使用的瓶子和塞子有较高的要求。要求瓶子的高度、瓶口内径、塞子外径的误差要小；塞子需采用透气性差的丁基橡胶，天然橡胶不宜采用。 此外，箱内加塞还需注意以下几点： 1. 由于每一瓶子上边放有一个塞子，虽然还留有通气的缺口和小孔，但毕竟增加了水蒸汽的阻力，因此冻干曲线需要作适当的变更，加热需适当减慢，时间需适当增加。 2. 由于加塞的总力量较大，为了不使冻干箱内的板层弯曲变形，每一层的产品必须放置均匀，不能偏在一方；如果因为产品少而放不满时，空着的板层必须放置厚薄与瓶塞等高的木块。 3. 加塞的力量不宜调的太大，当然也不能太小。对于活动板层的加压方式由于每层是串联的，即一层压一层。因此总力与每一层的力是一样的，只要计算一层所需的力就是加塞总力。每一层的力也就是每一瓶所需的力乘上该层上放置的瓶数。 例如：每瓶加塞的力量为5公斤，每一板层可放置1000瓶，则加塞的力为： 5公斤×1000＝5000公斤＝5吨 也就是该冻干箱的加塞力为5吨。 液压泵压力表的指示并非为加塞力，加塞力是液压泵压力表的指示值乘上该机液压活塞的截面积。 产品加塞完毕，放气出箱，压上铝帽、贴上标签后可包装入库，待检验合格后即为正式产品。 |
10楼2005-11-28 23:08:47
刁刁
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真空冷冻干燥的原理 第一节 冷冻干燥的原理 干燥是保持物质不致***变质的方法之一。干燥的方法许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。但这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。 而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低产品的残余水份含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。 冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干燥后体积不变，疏松多孔在升华时要吸收热量。引起产品本身温度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。整个干燥是在较低的温度下进行的。 冷冻干燥有下列优点： 一．冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。 二．在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。 三．在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性装。 四．由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。 五．干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。 六．由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。 七．干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。 因此，冷冻干燥目前在医药工业，食品工业，科研和其他部门得到广泛的应用。 |
2楼2005-11-28 23:04:32
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huyuchem(金币+3):谢谢！
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第二节 冻干机的组成和冻干程序 产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。 冻干机按系统分，由致冷系统、真空系统、加热系统、和控制系统四个主要部分组成。按结构分，由冻干箱或称干燥箱、冷凝器或称水汽凝集器、冷冻机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成。图十三是冻干机组成示意图。 冻干箱是一个能够致冷到-40℃左右，能够加热到+50℃左右的高低温箱，也是一个能抽成真空的密闭容器。它是冻干机的主要部分，需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上，对产品进行冷冻，并在真空下加温，使产品内的水份升华而干燥。 冷凝器同样是一个真空密闭容器，在它的内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-40℃以下，并且能恒定地维持这个低温。冷凝器的功用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面上。 冻干箱、冷凝器、真空管道和阀门，再加上真空泵，便构成冻干机的真空系统。真空系统要求没有漏气现象，真空泵是真空系统建立真空的重要部件。真空系统对于产品的迅速升华干燥是必不可少的。 致冷系统由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。冷冻机可以是互相独立的二套，也可以合用一套。冷冻机的功用是对冻干箱和冷凝器进行致冷，以产生和维持它们工作时所需要的低温，它有直接致冷和间接致冷二种方式。 加热系统对于不同的冻干机有不同的加热方式。有的是利用直接电加热法；有的则利用中间介质来进行加热，由一台泵使中间介质不断循环。加热系统的作用是对冻干箱内的产品进行加热，以使产品内的水份不断升华，并达到规定的残余水份要求。 控制系统由各种控制开关，指示调节仪表及一些自动装置等组成，它可以较为简单，也可以很复杂。一般自动化程度较高的冻干机则控制系统较为复杂。控制系统的功用是对冻干机进行手动或自动控制，操纵机器正常运转，以冻干出合乎要求的产品来。 冷冻干燥的程序是这样的：在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的容器内，一般是玻瓶或安瓶，装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄些；然后放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内。装箱之前，先将冻干箱进行空箱降温，然后将产品放入冻干箱内进行预冻，抽真空之前要根据冷凝器冷冻机的降温速度提前使冷凝器工作，抽真空时冷凝器应达到-40℃左右的温度，待真空度达到一定数值后（通常应达到100uHg以上的真空度），即可对箱内产品进行加热。一般加热分两步进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点的温度；待产品内水份基本干完后进行第二步加温，这时可迅速地使产品上升的规定的最高温度。在最高温度保持数小时后，即可结束冻干。 整个升华干燥的时间约12-24小时左右，与产品在每瓶内的装量，总装量，玻璃容器的形状、规格，产品的种类，冻干曲线及机器的性能等等有关。 冻干结束后，要放干燥无菌的空气进入干燥箱，然后尽快地进行加塞封口，以防重新吸收空气中的水份。 在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。同一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。因此不同的产品，不同的冻干机应用不同的冻干曲线。图十四是冻干曲线示意图（其中没有冷凝器的温度曲线和真空度曲线）。 |
3楼2005-11-28 23:05:04
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第三节 共溶点及其测量方法 需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液，因此它的冰点与水就不相同了，水在0℃时结冰，而海水却要在低于0℃的温度才结冰，因为海水也是多种物质的水溶液。实验指出溶液的冰点将低于溶媒的冰点。 另外，溶液的结冰过程与纯液体也不一样，纯液体如水在0℃时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说明纯液体有一个固定的结冰点。而溶液却不一样，它不是在某一固定温度完全凝结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这样，溶液并不是在某一固定温度时凝结。而是在某一温度范围内凝结，当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶液的凝固点。因为凝固点就是融化的开始点（既熔点），对于溶液来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以又叫做共熔点。可见溶液的冰点与共熔点是不相同的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。 显然共熔点的概念对于冷冻干燥是重要的，因为冻干产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋白质、血球、组织、病毒、细菌等等的物质。因此它是一个复杂的液体，它的冻结过程肯定也是一个复杂的过程，与溶液相似，也有一个真正全部凝结成固体的温度。即共熔点。由于冷冻干燥是在真空状态下进行。只有产品全部冻结后才能在真空下进行升华，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干产品的体积缩小；而且溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡，甚至冒出瓶外。这是我们所不希望的。为此冻干产品在升华开始时必须要冷到共熔点以下的温度，使冻干产品真正全部冻结。 在冻结过程中，从外表的观察来确定产品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度也无法确定产品内部的结构状态。而随着产品结构发生变化时电性能的变化是极为有用的，特别是在冻结是电阻率的测量能使我们知道冻结是在进行还是已经完成了，全部冻结后电阻率将非常大，因此溶液是离子导电。冻结是离子将固定不能运动，因此电阻率明显增大。而有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的共熔点。 正规的共熔点测量法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一温度计，把它们冷却到-40℃以下的低温，然后将冻结产品慢慢升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻，当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共熔点。电桥要用交流电供电，因为直流电会发生电解作用，整个过程由仪表记录。（图十六） 也可用简单的方法来测量，如图十五所示。用二根适当粗细而又互相绝缘的铜丝插入盛放产品的容器中，作为电极。在铜电极附近插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻干箱内的观察窗孔附近，并用适当方法把它们固定好，然后与其他产品一起预冻，这时我们用万用表不断地测量在降温过程中的电阻数值，根据电阻数值的变化来确定共熔点。 把电极引线通过一个开关与万用表相连，可以不分正负极。如果冻干箱没有电线引出接头，则可以用二根细导线从箱门缝处引出，在电线附近涂些真空密封蜡，这样不致于影响真空度。 待温度计降至0℃之后即开始测量并作记录。把万用表的转换开关放在测量电阻的最高档（×1K或×10K）。由于万用表内使用的是直流电，为了防止电解作用，在每次测量完之后要把开关立即关掉，把每一次测量的温度和电阻数值一一记录下来。开始时电阻值很小，以后逐步增高。到某一温度时电阻突然增大，几乎是无穷大，这时的温度值便是共熔点数值。 用这种方法测量的共熔点有一定的误差，因为铜电极处多少有些电解作用。万用表对于高阻值没有电桥灵敏；另外，冻结过程与熔化过程电阻的变化情况并不完全相同，但所测之值仍有实用参考价值。 共熔点的数值从0℃到40℃不等，与产品的品种、保护剂的种类和浓度有关。一些物质的共熔点列表二十二供参考，因实际的冻干产品还有其它成份。所以与此不相同。 |
4楼2005-11-28 23:05:43
