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[交流]
微管蛋白动力学转导通路
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细胞极性建立、极化的细胞迁移、胞内囊泡运输以及有丝分裂中的染色体分离都需要微管。微管（MTs）是α/β-微管蛋白异二聚体的非平衡聚合物，其中组装后即在β-微管蛋白处发生GTP水解。绝大多数微管从组织中心成核。最普遍的微管行为就是动态不稳定性，这个过程表现为正端缓慢生长，伴随快速的解聚作用（“灾难”）并随之复苏。虽然微管的负端表现出动态不稳定性，尽管速率低于正端，负端通常有限制并固定在MT组织中心，因此通常不会参与微观动力过程。 在动态不稳定和稳定的微管间维持平衡，大部分通过结合微管蛋白二聚体或组装好的微管的蛋白进行调节。与微管蛋白二聚体结合的蛋白包括Stathmin，这种蛋白可装配微管蛋白并通过增加“灾难”频率增强MT动力，以及塌陷反应介导蛋白（CRMP2），它可通过促进微管蛋白二聚体添加到微管正端来增加MT的生长速率。其他与装配好的MTs相关蛋白包括束缚MT的蛋白（如MAP1b）。调控MT动力学的主要信号转导通路包括GSK-3β，它是一种激酶，通常在基底生长状态下激活，但对增强MT生长和动力学的信号做出局部失活的反应。 除上述因素之外，许多MT动力蛋白，甚至是非动力蛋白，多有助于MT的动力学。例如非洲爪蟾蜍微管相关蛋白215（XMAP215），可通过结合到微管蛋白二聚体帮助其并入生长正端，从而促进MT的装配。XMAP215也可能与某些MT正端结合蛋白（+TIPS）竞争，其中末端结合蛋白EB1似乎是主要组织蛋白。腺瘤样结肠息肉（APC）蛋白和正端结合蛋白之间的复合体通过延长MT的延展期稳定MT。来自驱动蛋白-13家族的几种无动力驱动蛋白促进了MT的不稳定性。有丝分裂着丝点相关驱动蛋白MCAK是研究最多的驱动蛋白-13家族的蛋白之一，在体外与MT正端和负端均可结合。MCAK与MT端结合被认为可通过减弱原纤维之间的侧方相互作用加速至“灾难”的转型。 微管蛋白经历多种翻译后修饰过程，如乙酰化、多聚谷氨酸化、多聚糖计划，已证实这些修饰过程可改变其与某些MT动力蛋白的联合，以及与那些可影响MT稳定性和动力学的蛋白的结合。 主要的几种Microtubule/Tubulin抑制剂： Paclitaxel Paclitaxel (紫杉醇) 是微管聚合稳定剂，IC50是0.1 pM。Paclitaxel 是有丝分裂抑制剂。 Docetaxel Docetaxel (RP-56976) 是紫杉醇的半合成类似物，能减弱 bcl-2 和 bcl-xL 基因表达的影响。 Nocodazole Nocodazole是快速可逆的 microtubule 抑制剂。 Nocodazole与β-微管蛋白结合并破坏微管组装/拆卸动力学，从而防止有丝分裂并诱导肿瘤细胞凋亡。 MMAE Monomethyl auristatin E (MMAE; SGD-1010) 是海兔毒素10的合成衍生物，通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。 |
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