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白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)
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1.LIF的产生 已在活化的T细胞、单核细胞、神经胶质细胞、肝成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞等多种细胞中发现有LIF的表达。 2.LIF的分子结构和基因 人和小鼠LIF基因分别定位于第22号和第11号染色体，基因长度分别人6.0kb和6.3kb，均含有3个外显子和2个内含子，基因编码区域具有高度的保守序列，其同源性在78~94%。LIF为180个氨基酸，核心蛋白分子量为20kDa，有7个糖基化位点，6个Cys，分子内部二硫键对于维持LIF分子的结构和生物学活性可能起重要作用。由于糖基化程度的不同，LIF分子量和电荷有所差别，分子量38~64kDa，IP8.6~9.2。LIF体外生物学功能似乎与糖基化程度无关，但糖基化是否影响LIF在体内稳定性和功能尚待确定。人和小鼠LIF在氨基酸水平上有78%同源性，人LIF对鼠源性细胞有相似的活性，而小鼠LIF对人的细胞则作用很弱。在氨基酸水平上，LIF与抑瘤素-M(oncostatin M，OSM)和睫状神经营养因子(CNTF)有一事实上的同源性，而且在蛋白质分子二级结构上也有相似之处。 3.LIF的受体 ILF受体α链为低亲和力受体，其结构属于红细胞生成素受体家族成员，含有2个该家族特征性结构域。gp130是LIF受体的另一个亚单位，与LIF受体α链共同组成高亲和力受体。LIF受体分布较广泛，如脂肪细胞、成骨细胞、神经细胞、胚胎癌细胞、胚胎干细胞、M1白血病细胞以及活化的巨噬细胞等。 4.LIF的生物学活性 (1)调节细胞的增殖、分化和表型:LIF抑制小鼠胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES)的分化。对于造血系统中的肿瘤细胞，LIF常显示出抑制效应，同时诱导这些肿瘤细胞的分化，例如LIF可抑制小鼠白血病M1细胞的增殖，诱导其转变为巨噬细胞表型，如表达Fc受体，并获得吞噬能力等。对单核细胞的分化也超诱导作用。LIF与GM-CSF、G-CSF或IL-6协同抑制HL-60和U937细胞的生长，并诱导其分化。LIF增强IL-3对巨核细胞前体的造血干细胞的致有丝分裂作用，提高体内巨核细胞和血小板的数量。LIF还可促进成肌细胞的增殖。在一定条件下，LIF可促进新生大鼠背根神经节中的神经元表型从肾上腺素能型转变为胆碱能型，因此LIF又称为胆碱能神经元分化因子(cholinergic neuronal differentia-tion factor,CNF)。此外，LIF还可促进移植神经嵴分化的胚胎性神经元的存活。 (2)抑制脂蛋白脂酶活性，降低3T3-L1脂肪细胞对游离脂肪酸的摄取。 (3)促进骨的重吸收，这种作用可能是通过LIF刺激成骨细胞合成前列腺素所介导的。 (4)诱导肝脏急性期蛋白的产生。 hLIF和mLIF的发现者--澳大利亚Donald Metcalf实验室研究证实，hLIF对小鼠M1髓系白血病细胞的诱导分化能力与mLIF相同或更好，也就是说hLIF完全可以替代mLIF来培养小鼠细胞。 更重要的是，1988年Donald Metcalf在Nature上馔文专门比较了hLIF和mLIF在维持mES细胞未分化状态的能力，发现两者完全一致，且最适用量均为1000 units/ml。 有趣的是，hLIF可完全替代mLIF作用于小鼠细胞，但反过来，mLIF却对人的细胞无效。这是什么原因呢？ 研究表明，hLIF可与小鼠细胞上的mLIF受体(mLIF-R)结合，且亲合力高于mLIF与mLIF受体的结合，这可能是hLIF对小鼠M1髓系白血病细胞的诱导分化能力比mLIF更好的原因。而mLIF不能与人细胞上的hLIF受体(hLIF-R)结合。所以mLIF不能用于培养人的细胞。 综上所述，hLIF和mLIF在培养mES上的性能完全相同，可以相互替代，也就是说，完全可用hLIF来培养mES。 Recombinant Human Leukemia Inhibitory Factor/LIF |
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