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[交流] 基质金属蛋白酶MMPs

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)也被称为matrixins,因其需要Ca、Zn等金属离子作为辅助因子而得名。MMPs几乎能降解细胞外基质ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障,在肿瘤侵袭转移中起关键性作用,从而在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视,被认为是该过程中主要的蛋白水解酶。


MMPs在众多生理学进程中发挥重要功能,例如胚胎发育、形态发生、繁殖以及组织重构。也参与炎症以及自身免疫疾病,例如关节炎、癌症和心血管疾病。


MMPs的活性受到三个水平的调节,即基因转录水平,无活性酶前体经蛋白水解作用而激活以及特异性抑制因子(TIMP)的作用。其家族成员具有相似的结构,一般由5个功能不同的结构域组成。
(1)疏水信号肽序列;
(2)前肽区,主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后,MMPs酶原被激活;
(3)催化活性区,有锌离子结合位点,对酶催化作用的发挥至关重要;
(4)富含脯氨酸的铰链区;
(5)羧基末端区,与酶的底物特异性有关。其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。


MMPs成员在上述结构的基础上各有特点。各种MMP间具有一定的底物特异性,但不是绝对的。同一种MMP可降解多种细胞外基质成份,而某一种细胞外基质成分又可被多种MMP降解,但不同酶的降解效率不同。


目前MMPs家族已分离鉴别出26个成员,编号分别为MMP1~26。根据作用底物以及片断同源性,将MMPs分为6类,为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。Ⅳ型胶原酶为其中重要的一类,它主要有两种形式,一种被糖化,分子量为92kD,命名为MMP-9;另一种非糖化,分子量为72kD,被称为MMP-2。当前对MMP-2,MMP-9的研究较深入。


MMP-9(也称明胶酶B、92kDa IV型胶原酶、92kDa明胶酶、V型胶原酶)作为糖基化酶原被分泌出来。酶原的活化涉及到N-末端前体区域的蛋白水解去除,最终形成82kDa的活性酶。活性人MMP-9与小鼠和大鼠的MMP-9分别有72%和74%的氨基酸序列同源性。除了锌结合位点,催化结构域还包含三个连续的纤连蛋白II型同源单位,可结合明胶和弹性蛋白等。


MMP-2基因位于人类染色体16q21,由13个外显子和12个内含子所组成,结构基因总长度为27kb,与其他金属蛋白酶不同,MMP-2基因5’旁侧序列促进子区域含有2个GC盒而不是TATA盒。活化的MMP-2定位于细胞穿透基质的突出部位,估计其在酶解细胞间基质成分及基底膜的主要成分Ⅳ型胶原中有“钻头”的作用。

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