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Frank0917木虫 (正式写手)
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干货|细胞信号通路解读-先天免疫系统
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“细胞信号通路-先天免疫系统篇”系列文章，第一篇：总述 先天免疫系统是一个进化上保守的系统，作为抵御入侵微生物病原体和其他潜在威胁宿主的第一道防线。 利用模式识别受体（PRRs）可以识别病毒、细菌、寄生虫和真菌等微生物特有的病原体相关分子模块（PAMP）。此外，PRRs通过识别与危险相关的分子模块（DAMPs）参与感知内源性的“危险”信号。 PRRs对PAMPs或DAMPs的识别会触发炎症反应。先天性炎症反应包括细胞因子/趋化因子的分泌、抗菌肽的诱导、嗜热细胞的死亡和吞噬细胞的募集。 多种天然免疫途径的精细协调对于有效摧毁和清除入侵病原体和其他分子威胁至关重要。重要的是，先天免疫系统不仅先于适应性免疫系统，而且使高度专业化的适应性免疫系统能够提供持久的免疫记忆。 先天免疫系统中主要的PRRs家族是Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、胞浆DNA传感器（CDS）、C型凝集素受体（CLRs），同时也发挥着炎症和自噬的中心作用。 Toll样受体 TLR是信号PRR中最早被鉴定和最具显著特征的受体。这些受体的信号传导启动关键的炎症反应，并形成适应性免疫。 所有TLR（人10例，小鼠11例）都是I型跨膜蛋白，其特征是胞外富含亮氨酸的结构域，胞质尾部含有保守的Toll/IL-1受体（TIR）结构域。 TLRs识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的多种PAMP，包括脂多糖（LPS）和脂肽等脂类细菌细胞壁成分、鞭毛蛋白等微生物蛋白质成分以及单链或双链RNA和CpG-DNA等核酸。 TLR配体包括从受损组织和细胞中释放的DAMP。TLRs通过招募四个TIR结构域（MyD88、TIRAP（Mal）、TRIF和TRAM）的不同组合，来启动共用和独特的信号通路。这些信号途径激活转录因子NF-κB和AP-1，导致炎症细胞因子和趋化因子的产生。它们还激活干扰素调节因子，导致产生I型干扰素。 更多关于Toll样受体的信息，详见后面“信号通路-先天免疫系统篇”系列文章推送。 Nod样受体（NLRs） NLRs是一个细胞内模式识别受体家族，在哺乳动物中有20多个成员。虽然许多受体的配体和功能尚不清楚，但它们的主要作用是识别细胞质病原体相关分子模块（PAMP）和/或内源性危险信号，诱导免疫应答。 NLRs的特征是具有保守的核苷酸结合寡聚结构域（NACHT/NOD）、参与微生物传感的富含亮氨酸重复序列（LRRs）和包含蛋白质-蛋白质相互作用结构域（如CARD、pyrin或BIR结构域）的N-末端效应区的三方结构域。 NLRs的命名标准化是以效应域为基础的，包括NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX五个亚家族。 NLRCs包括NODs和NLRC4（或IPAF）并包含CARD 效应域，而NLRPs（或NALPs）包含pyrin效应域，NLRBs是包含BIR域的NAIPs。 更多关于Nod样受体的信息，见后面“信号通路-先天免疫系统篇”系列文章推送。 RIG-I样受体（RLRs）和胞浆DNA传感器（CDS） RLRs是一个细胞质RNA解旋酶家族，对宿主抗病毒反应至关重要。RLRs包括RNA传感器RIG-I、MDA-5和LGP2，当它们被激活时，会导致转录因子的激活，转录因子也会控制编码干扰素和其他细胞因子的基因的转录。 RIG-I和MDA-5可以检测到双链RNA，RNA病毒的复制中间产物，促使产生I型干扰素。 LGP2含有RNA结合结构域，是RIG-I和MDA-5的负反馈调节因子。 核酸识别的最新进展已经鉴定出一个胞质DNA传感器家族。已知的一些DNA传感器包括DAI、LRRFIP1、AIM2、IFI16和负调控因子p202。 胞浆DNA传感器检测导致干扰素诱导和/或促炎细胞因子处理的外源性双链DNA。 更多关于RIG-I样受体的信息，见后面“信号通路-先天免疫系统篇”系列文章推送。 C型凝集素受体 CLRs，也称为C型凝集素，包含一大类蛋白质，它们充当吞噬受体，结合各种病原体的碳水化合物部分。 CLRs在形成适应性免疫反应中的意义变得越来越明显。这些受体的凝集素活性由保守的碳水化合物识别结构域（CRDs）介导。这些受体参与真菌识别和天然免疫反应的调节，以清除微生物和抗原呈递到T淋巴细胞。CLR包括Dectin-1、Dectin-2、Mincle、DC-SIGN、DNGR-1和可溶性MBL。 更多关于C型凝集素受体的信息，见后面“信号通路-先天免疫系统篇”系列文章推送。 炎症小体 炎症小体是由一定数量的NLRs组装而成的多蛋白caspase-1激活复合物。 Caspase-1通过自身蛋白溶解成熟被炎症小体激活，导致促炎细胞因子的加工和分泌。 已经鉴定出四种炎症小体，并按照它们所包含的NLR蛋白进行定义：NLRP1/NALP1b炎症小体，NLRC4/IPAF炎症小体，NLRP3/NALP3炎症小体，以及含有炎症小体的AIM2。 炎症小体通过对细菌成分，危险信号和潜在危险的细胞质DNA的检测和免疫应答，在先天免疫中发挥关键作用。 关于炎症小体的更多信息，见后面“信号通路-先天免疫系统篇”系列文章推送。 自噬与先天免疫 自噬途径的功能是清除细胞内不需要的成分，如细胞内病原体、受损的细胞器和长寿、易聚集的蛋白质，并回收细胞质材料以维持细胞内的稳态。 自噬被证明与PRRs相互作用，如TLRs、NLRs和RLRs调节炎症。最近的研究表明，自噬在先天性和适应性免疫反应中起着重要作用。 关于自噬的更多信息，见后面“信号通路-先天免疫系统篇”系列文章推送。 后面会推出“信号通路-先天免疫系统篇”系列文章，对上面6种重要的受体途径进行详细解析，敬请期待！ 希望和管家哥交流或者关心的话题，留言告诉我！👇 |
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