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hjhw9513木虫 (著名写手)
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【国内新闻】糖生物学：生命科学中的新前沿
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1. 糖类研究的历史回顾 糖类的研究已有百年的历史，许多研究成果表明，糖类是生物体内除蛋白质和核酸以外的又一类重要的生物分子，尤其是一类重要的信息分子。 1.1 糖类和血型 众所周知，血型在输血、组织和器官的移植以及法医鉴定中是必须注意的。人类的主要血型是ABO型。这种血型是1900年Landsteiner发现的。这一发现在第一次世界大战期间对抢救伤员作出了重大贡献。Landsteiner因发现ABO血型而获得1930年诺贝尔生理和医学奖。血型为A和B型的人，他们的红血球表面分别具有A和B型抗原，其血清中则分别存在着抗B和抗A的抗体。而O型血的人红血球表面不存在A型和B型抗原，但是具有H血型物质(或H抗原)，是A和B两种抗原的前体；在他们的血清中同时存在着抗A和抗B两种抗体。 经过许多免疫学家包括Landsteiner和Watkins等半个多世纪的研究，1960年Witkins确定了ABO(H)的抗原决定簇是糖类，并测定了有关糖类的结构。H抗原的前体是糖脂或糖蛋白质中糖链非还原末端的二糖——半乳糖-N-乙酰氨基葡萄糖(Gal-N-GlcNAc)。由于这两个糖基的连接方式不同，又有1型和2型之分：β1→3连接而成的N-乙酰新乳糖是1型的基础；β1→4连接而成的N-乙酰乳糖则衍生出2型血型物质。在这两个二糖外侧的半乳糖上再连接有α1→2岩藻糖(Fuc)，就产生了H1和H2抗原。在H抗原上进一步接上N-乙酰氨基半乳糖(N-GalNAc)或Gal之后，则H抗原就转变成为A抗原或B抗原。同样有1型和2型之分。由此不难看出仅一个糖基的差异就改变了血型。在H抗原及其前体二糖的N-GlcNAc上再接有Fuc，则产生另一类型的血型，即Lewis血型。在1型前体接上α1→4Fuc就产生Lea抗原。在2型前体接上α1→3Fuc就产生LeX抗原。在H1抗原接上α1→4Fuc就形成Leb抗原。在H2抗原接上α1→3Fuc就变成了Ley抗原。以糖链为基础的抗原系统还有很多，这里不一一列举了。 1.2 糖链和细胞表面的特征 在多细胞生物的细胞外表面覆盖着一层糖链，通常也称为糖被。在日文中将其形象地描述为细胞的颜面。细胞表面的糖链也可比拟为大地表面的植被。糖蛋白上多分支N-糖链(分支数可为2～5)则像树上粗大的树枝，O-糖链是细小的树枝；膜糖蛋白的胞外肽链如树干，穿越质膜的肽段和胞内肽段则是树根；糖蛋白的根深而叶茂。而糖脂的脂质插入脂双层的外层，其糖链犹如小草。在细胞表面还包裹着一层作为细胞间质组分的蛋白聚糖。最近发现一些蛋白聚糖也能整合到质膜中。这些不同组成和结构的糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖被统称为糖复合物。在细胞表面形成分支的糖链宛如天线，正是它们在细胞间传递信息。这些糖链参与了细胞间的粘附，例如作为细菌、病毒等病原体的受体，或是作为激素等信息分子的接受体。 常规验血时，在一般显微镜下只能对红血球和白血球进行计数。但是，在高倍显微镜下，它们不只是一个小圆球，而且能清晰地观察到其细胞表面的糖被。在这些细胞表面存在着结构不同、数目不等的糖复合物。在红血球表面数目较多的一种糖蛋白是载糖蛋白A(glycophorin A,也译为血型糖蛋白A)。据推算，每个红血球表面约有50万个这种糖蛋白。它的肽链由131个氨基酸组成，含糖量约60%，在肽链N-末端的15肽上就带有9条O糖链，红血球表面80%的唾液酸(Sia)集中在这种糖蛋白的表面。载糖蛋白还与MN血型有关。在白血球表面存在着另一种唾液酸含量极高的糖蛋白——白唾液酸蛋白(leucosialin)，它的唾液酸含量占白血球的唾液酸总量的85%。其肽链含有381个氨基酸残基，N端肽段中有80多个O-糖链。这种糖蛋白在粒细胞、单核细胞和T细胞表面都有。表面携带着大量的唾液酸，为这些血细胞表面提供了众多的负电荷，进而避免了它们在血管中流动时可能发生的相互粘附以及和血管内皮细胞的粘附。 1.3 糖链和疾病 最近的研究结果表明，糖复合物表面糖链结构的改变和很多疾病的发生是相伴随的。有关的例子越来越多，这里不能一一枚举。仅以2个例子说明。 从方法学上看，1975年Milstein等创建的单克隆抗体技术，不仅对免疫学研究作出了众多贡献，而且也被越来越广泛地应用于糖链的检测和鉴定，以及相关疾病的诊断。1985年Feizi发表了题为“应用单克隆抗体确认糖蛋白和糖脂的糖链是癌发育抗原”的文章。后来在日本出版的《糖工程学》一书中有一章“糖链的免疫工程”详细介绍了单克隆抗体在糖链和疾病研究中的应用。(1) 过去ABO(H)和Lewis血型都是用多克隆抗体鉴定的。目前运用单克隆抗体鉴定的试剂也已普及。(2) 各种自身免疫疾病均有相应的自身抗原。已知糖链作为自身抗原的疾病有：自身免疫性甲状腺炎、红斑狼疮等，也有人认为糖尿病也与此有关。(3) 肿瘤标记物的鉴定。已知2→3SiaLea主要是消化系统胰腺、肝脏、胃和大肠等肿瘤的标记性糖链抗原；2→3SiaLeX主要是肺癌和卵巢癌等肿瘤的标记性糖链抗原。国际癌发育生物学和医学会(ISOBM)举办了多次组织分化研讨会，1997年举行的第6届研讨会的主要对象是SiaLea单克隆抗体。对一系列单克隆抗体加以比较鉴定，以便能确定它们的相对价值，从中选出适用的单克隆抗体用于胰腺癌、肝癌和胃肠道癌症的监测。 免疫球蛋白G(IgG)的糖链和类风湿病的关系是诸多糖链和疾病关系研究得较为透彻的一个例子。IgG占总免疫球蛋白的80%，其糖含量略大于3%。IgG在体液免疫中的功能早已阐明，但是其不多的糖链的功能却鲜为人知。直至1981年，Deisenhofer用X-射线晶体衍射分析确定了糖基化位点以及糖链的结构。糖链是二天线的复杂型N-糖链。1985年，木幡阳发现类风湿病人IgG糖链中的Gal低于正常人，据此提出了“糖病理学”的学科新分支，即研究糖链失常与疾病关系的学科。此后，他和英国著名的糖生物学家Dwek多年合作，终于确证了这种缺乏Gal的IgG发生了构象变化，被人体作为异物，而产生相应的抗体，在血管和关节等部位出现了免疫复合物的沉积，从而引发类风湿。糖链结构的改变在这种疾病中是病因而不是结果。 1.4 糖链和多细胞生物的生命现象 60年代发展起来的分子生物学，在核酸及其直接表达产物蛋白质水平上阐明生命现象，已取得突出的进展和重大的成就。如人类基因组和水稻基因组的研究已有了重大进展。酿酒酵母和美丽线虫等低等生物的基因组测定业已完成，但试图利用它们来阐明多细胞生物的生命现象还是远远不够的。 原核单细胞(例如大肠杆菌)的分裂，经过对数生长期，在几小时内就可达到每毫升108～109个细胞。而高等生物受精卵的分裂，不仅要相互结合，还必需保持合理的空间配置和时间进程。在不同的时期可以出现不同的生物分子。糖链的结构也在发育过程中发生变化。例如在8～16细胞期出现了LeX抗原。为此，这类抗原被称为阶段特异胚抗原(stage-spesific embryonic antigen,SSEA)。LeX抗原也被称为SSEA-1，它可能和桑椹期的致密过程有关。1985年，Feizi等首先提出了“糖分化抗原”的概念，即在发育过程中细胞糖蛋白和糖脂所携带的糖类抗原的改变是通过有序地逐个增加或减少糖残基而完成的。 人类大约有40～50亿个细胞，这些细胞又组成了许许多多的细胞集团。每个集团的细胞以不同的方式相互粘附，细胞和基质之间也存在着相互识别和相互作用，集团之间又相互识别、相互作用和相互制约，调节和控制着高等生物沿着固有的空间轴和时间轴井然有序地发展。在如此复杂的发展过程中所需的极其巨大的“生物信息”只能由所含信息量比核酸和蛋白质大几个数量级的糖链分子来承担。这就导致了“糖生物学”的诞生。 2. 糖生物学正在成为生命科学的新前沿 2.1 糖生物学的崛起 糖生物学(glycobiology)这一个名词的提出是在1988年。牛津大学Dwek教授在当年的《生化年评》中撰写了以“糖生物学”为题的综述，这标志了糖生物学这一新的分支学科的诞生。同一年牛津大学研制成功了N-糖链的结构分析仪，而且商品化。 将糖生物学推向生命科学前沿的重大事件发生于1990年。有3家实验室几乎同时发现血管内皮细胞-白血球粘附分子1(ELAM-1)，后来改名为E-选凝素(E-selectin)。这一位于内皮细胞表面的分子能识别白血球表面的四糖Sia-LeX。当组织受到损伤时，白血球和内皮细胞粘附，并沿壁滚动，终而穿过血管壁，进入受损组织，以便杀灭入侵的异物。但是，过多的白血球则引起炎症以及继发的病变。后来又发现了这一家族中的其它成员：P-选凝素和L-选凝素。这一发现首次阐明了炎症过程有糖类和相关的糖结合蛋白参与。更令人吃惊的是，在肺癌和大肠癌细胞的表面也发现了Sia-LeX。进入血液循环系统的癌细胞可能借助了类似于上述的机制穿过血管，进而导致肿瘤的转移。紧接着又出现了以这一基础研究的成果为依据的开发和生产抗炎和抗肿瘤药物的热潮。以糖命名的药厂也应运而生。美国Scripps研究所的华裔科学家王启辉(Chi-Huey Wong)，在这期间首先应用3种不同的糖基转移酶，酶促合成了Sia-LeX。 随着糖生物学基础研究的发展，用于糖生物学研究的方法和基本技术，以及把基础研究所得的成果进一步转化为生产技术等方面的研究也倍受重视，“糖工程学”的兴起也是极为自然的了。 2.2 各国政府对糖生物学研究的支持 1989年日本创刊了《糖科学与糖工程动态》(TIGG)杂志。同年日本政府科学技术厅提出关于“糖工程基础与应用研究推进战略”的咨询，经过专家评议后成为详尽的战略方案，于1991年由科学技术厅、厚生省、农林水产省和通商产业省联合实施“糖工程前沿计划”，总投资百亿日元。该计划包括：糖工程和糖生物学。后者又分为糖分子生物学、糖细胞生物学。同时，成立了“糖工程研究协议会”作为协调机构。这协议会编辑出版了专著《糖工程学》。 美国能源部于1986年资助佐治亚大学创建了复合糖类研究中心(CCRC)，建立复合糖类数据库(CCSD)，相关的计算机计划也称为糖库计划(Carbank Project)。1990年底已收集了6000个糖结构数据，1992年增加到9200个(包含在20000份记录中)，1992年底有关的记录增加到22000份，1996年增加到42000份。1996年一年中增加的数量为1991年的4倍。 欧洲也不甘落后。欧盟1994～1998年的研究计划中有一项“欧洲糖类研究开发网络”计划(European Carbohydrate Plaform)。其目的是携带欧洲各国的糖类研究和开发，以强化欧洲在糖类基础研究以及将研究成果转化为商品方面与美国、日本的竞争能力。 由于美、日、欧三方的重视。近年来在糖类研究方面已取得不少进展。研究结果已确证，糖类作为信息分子在受精、发生、发育、分化，神经系统和免疫系统衡态的维持等方面起着重要作用；炎症和自身免疫疾病、老化、癌细胞的异常增殖和转换、病原体感染、植物和病原体相互作用、植物与根瘤菌共生等生理和病理过程都有糖类的介导。在此基础上，新兴的糖生物学正处在蓬勃发展的起点。糖生物学涉及到许多生物学科，如分子生物学、细胞生物学、病理学、免疫学、神经生物学等。糖生物学研究的发展又推动了这些学科的快速前进。21世纪生命科学的研究焦点是对多细胞生物的高层次生命现象的解释，因此，对生物体内细胞识别和调控过程的信息分子——糖类的研究是必不可缺的。 2.3 近年来糖生物学的突飞猛进 一门学科的发展情况最容易从大型国际会议和著名学者的言论中反映出来。 最近美国每隔二年召开一次“糖工程”会议。在1993年首届“糖工程”会议上，著名的糖生物学家、会议的主持人Hart说，生物化学中最后一个重大的前沿，糖生物学的时代正在加速来临。在第2届会议时，又说，糖生物学是生物化学和生物医学交叉点的前沿。 1996年在米兰召开的第18届国际糖化学讨论会上，von Boeckel等报告合成了肝素中抗凝活性碎片——五糖的模拟物，其活性是天然产物的2倍，因此，他获得了以糖化学先驱Whistler命名的奖项。 自1991年《结构生物学当代见解》杂志(Current Opinion on Structure Biology)创刊以来，每年的第5期上都有“糖类和糖复合物”为题的专辑。1995年的主编Feizi为专辑加了个副标题“寡糖配体和糖结构数据库的时代已经来临”。这预示了一个新的转变：前几年是以选凝素和细胞粘附分子等糖结合蛋白为主角；而今则是这些蛋白质的配体寡糖链粉墨登场，真正的糖类分子将在舞台上扮演主角。 1997年在苏黎士召开的第14届糖复合物国际年会上，Hart因他的发现而获奖，就他们的发现作了专题报告。报告的内容以综述的形式登载于1997年的《生化年评》上。他和同工作者发现了在细胞质和核内特有的O-GlcNAc糖基化。这种糖基化仅在核质内的蛋白质上接上单个O-GlcNAc，但可以发生这种修饰的蛋白质非常广泛，包括核孔蛋白、RNA聚合酶、转录因子、染色体蛋白。而且这种糖基化是可逆的动态调节，可以和磷酸化发生置换。这些结果均提示，O-GlcNAc糖基化具有和蛋白质磷酸化相似的生物学意义。在第14届糖复合物年会上，还出现了“免疫糖生物学”、“神经糖生物学”和“植物糖生物学”等新的分支学科，新的前沿领域。 1998年5月于德国召开“国际糖生物工程讨论会”。这次讨论会下设3个分支：(1) 糖生物学，包括糖蛋白和糖脂合成的分子生物学、糖基转移酶的分子生物学、细胞内的通路和投送受体、分化发育和基因治疗、免疫学和神经生物学、寄主和病原体的相互作用、糖基化和疾病；(2) 糖化学，涉及的内容有化学合成、组合合成、酶法合成、分子相互作用和结构分析、数据库和网络；(3) 糖生物工程，有关的方面为：发展糖药物的重组工具、表达系统、宿主和载体、宿主细胞的糖基化工程、糖蛋白生产系统、生物工程工序、药理学和诊断、重组和天然糖蛋白的糖信号及其在体内的命运和靶向性、质控和分子技术、法规条例。 一些发展中国家也给予糖生物学以一定的重视，并竞相主办国际性会议。1997年在爱尔兰的Galway曾召开过皇家化学学会糖类春季讨论会，并计划在1999年召开第10届欧洲糖讨论会。1997年在波兰华沙召开了鞘糖脂和鞘氨醇的结构、代谢和功能的国际讨论会。1999年1月印度在Bangalore主办第5届国际真核细胞表面生物大分子生物功能讨论会。 在撰写本文时，我的感想是，我国是个大国，比起日、美、欧洲发达国家当然差距很大，但是总不该落后于欧盟中的小国爱尔兰、东欧的波兰，以及同是亚洲发展中国家的印度吧!希望糖生物学在我国能得到应有的重视。 专家简介： 张树政，女，1922年10月22日生于河北束鹿县。现任中国科学院院士、微生物所研究员、博士生导师。 主要履历及经历 1942－1945 北京大学理学院化学系毕业，理学士； 1945－1946 北京大学理学院化学系助教； 1946－1948 北京大学医学院生化科助教； 1948－1949 北京大学理学院化学系助教； 1950－1954 重工业部综合工业试验所技师； 1954－1957 中国科学院菌种保藏委员会助理研究员； 1958－现在 历任中科院微生物所副研究员、研究员、博士生导师、酶学研究室副主任等职。 1991－现在 中国科学院院士 1992－现在 中国科学院生物学部常委 主要研究工作 60年代初，在国内首先用纸电泳、酶谱和生长谱法分析比较了当时在酒精工业界有争议的不同种曲霉淀粉酶系的组成，确定了黑曲霉的优越性。60年代阐明了白地霉的戊糖代谢途径，发现白地霉中有甘露醇，查明了其合成途径。发现并纯化了NAP－甘露醇脱氢酶。70年代在国内首先建立了等电聚焦和聚丙烯酰胺凝胶电泳等新技术。在红曲霉糖化酶的研究中，首次得到该酶的结晶，并发现该酶的不同分子型存在构象差异，证明是糖基化程度不同引起的（现称为糖型）。80年代从事多种糖苷酶的应用和基础研究。如细菌(－淀粉酶高产菌株活力在国际上当时领先，果胶酶的应用，右旋糖酐酶已证明有防龋效果，产麦芽四糖的淀粉酶有工业化前景。首次发现了有严格底物专一性的(－D－岩藻糖苷酶，由嗜热菌纯化了5种酶。90年代在国内大力倡导糖生物学和糖工程前沿计划，并建立了糖工程实验室 。 |
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