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从LncRNA研究热想到的
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如预料中一样，作为ncrnas的主角，至今目前已经在人类基因组中发现了多达五万多种lncrnas基因，它们遍布于整个序列中，如从增强子区、基因区、内含子区乃至反义链上，可以预计种类还会大幅度增加，总数可能高达一二十万种，这最终必然打破原先的基因的狭窄概念，那两万多种蛋白质为主的基因只是冰山浮在水面上的可见部分，因为它们在生命活动中的明显作用而首先为人们所认识，但支撑它们运作背后的ncrnas基因是几比一甚至十比一的关系。ncrnas在我十年前的著作《智力的征途》中早就被归纳为‘功能性rna’，我也预测了这些rna是生命内复杂调控网络的主角，可惜因为我非行内人士，没人重视！鉴于高等动物中蛋白质最终产物由于可变剪切的机制会达到其基因数目的至少三四倍，功能性rna的实际存在种类可能高达几十万种。 因此这个以蛋白质和RNA构成的调控和作用网络的单元非常庞大，假设平均每个会存在十个‘作用边’，那么存在数百万种作用。支撑这些大分子上关键的信息交换的那些意义序列虽然高达几百万种，但它们是可以继续拆分的，更多是由相对较少的‘基本意义序列’组合而来。这就印证了我关于两类大分子都存在‘功能序列’与‘结构序列’的分析，结构让该大分子成为一个独一无二的事物，而功能让该事物‘动’起来，表现了它独特的状态。 斑马鱼的一种lncrnas-cyrano，它在哺乳动物中被称为lncrna oip5 as1，作用是抑制细胞增殖。它起到“海绵”功能，因为高水平表达的oip5-as1增加了hur-oip5-as1复合物，由此阻止了与靶mrna（包括编码增殖蛋白的那些）的hur蛋白相互作用。而hur蛋白的作用正是与mrna结合增强细胞增殖。除了多了一个67个核苷酸序列的延伸外，这个4.5kb的lncrnas序列与人类和小鼠的序列没有区别。令人惊奇的是，除了不太重要的保守序列外，小鼠和人类的同源lncrnas（位点对应部分）能够在体外挽救斑马鱼cyrano失去的功能。 在哺乳动物和有脊椎动物lncrnas很少是保守的，其表达也不是经常保守的。除了它们潜在的dna序列的保守性外，来自大鼠肝脏表达的证据，lncrnas的保守性只在60％的小鼠肝脏表达中发现。人类中超过80％的lncrnas是灵长类特异的，只有3％是四足类动物都具有的。 这正好印证了我们的看法，蛋白质就像通用建筑材料，自然会表现更高级的出跨种群、跨物种保守性，但rnas除了很少种类的充当建筑材料（最明显的例子就是trna）,其它均是为实现特定建筑设计而产生的特种结构件，自然具有很高的特异性。这也充分说明其携带的碱基信息是一种极其复杂的符号信息，这种表达在从其结构到功能的那些序列中。 研究发现，lncrnas在细胞分布的位置不同，其功能也不同。即其分子功能与其所在的亚细胞位置密切相关。比如，位于细胞核或染色体上的lncrnas常通过影响表观遗传修饰和转录过程来调控基因表达。细胞质中的lncrnas则更可能参与翻译调控或通过吸附mirna来发挥cerna功能。因此它们与蛋白质一样也有转录后的运输与定位过程，这其中一样涉及准确的信息交换。 lncrnas呈现出严格的组织或时序特异性，其功能可能与其特异性表达的组织直接或间接相关。 研究还发现，在一些组织中，一半的lncrnas转录自增强子而不是一般认为的启动子，而正是这些增强子相关的lncrnas而不是启动子相关的lncrnas与周围基因的转录水平有关。 虽然大部分lncrna不具备蛋白编码功能，但有些lncrna含有小的开放阅读框（smorfs），甚至具备编码短肽的能力。 基因组中高保守区域（ucr） 或高保守非编码元件 （ucnes）。比较基因组学的研究发现：人类基因组中约5%的序列受到限制呈现保守，但编码序列只占其中很小一部分，其中蛋白编码基因只占1.5%，如果包括非转录区域在内的话也只占2%，其余约3%-3.5%的是保守非编码序列。这些保守非编码元件具有重要功能，由其转录出来的lncrnas更具有重要功能。 从酵母到线虫再到昆虫直到脊椎动物，随着基因组规模和生物复杂性的增加，研究发现有更多的保守序列位于已知蛋白编码基因外显子的外部区域，长度从数百碱基到几千碱基不等。这些序列大多数估计被转录出来，构成了ncrnas的主要来源。 至少一些长非编码rna与蛋白质基因之间存在一种复杂的变迁关系，一项研究发现43个人类特有的蛋白编码基因，在猴、黑猩猩等灵长类物种中的对应区域并不编码蛋白质，其转录产物是以lncrna的形式存在。这些区域在序列上具有gc富集的特征。这也间接表明蛋白质基因的序列的进化机制并非所谓的随机突变，而可能是通过一套由ncrna为媒介发展的过程。我们可以把它类比为语言中造一个有意义的新句子的过程。 ncrnas的二、三维结构分析是难点，我认为这主要是rna分子的柔性比较大，像trna这样的小分子尚且要依靠不少稀有碱基加固结构，甚至在实际中还要依靠氨酰合成酶帮助。究其原因，它与蛋白质虽同为长链分子，但四种碱基的变化组合远低于十九种氨基酸侧链子（甘氨酸除外)的，而且决定rna与蛋白质结构的关键序列性质不同，前者是正反义序列的配对，而不像后者是依靠各种氨基酸侧链之间的精细关系。 因此在实验难以研究的情况下，更应该重视理论性研究，抓住这种我称为“信息大分子”是本质上由两种核心序列、即结构序列与功能序列构成。早日弄清楚这些“基本意义单元”的序列构成以及它们之间的组合规则。 发自小木虫Android客户端 |
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