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永无止境——

新虫 (小有名气)

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[交流] 激酶抑制剂研发(上)：肿瘤领域进入深水区

激酶抑制剂研发(上)：肿瘤领域进入深水区

原创：新药前沿新药前沿 3天前
在过去的30年里，激酶作为药物靶点进行了深入研究，迄今美国食品药品管理局(FDA)已批准了40多种激酶抑制剂。这些药物主要是多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，用于治疗癌症，如伊马替尼。人类基因组中编码了518种激酶，这些酶磷酸化占蛋白质组的三分之一。事实上，每个信号转导过程都通过磷酸转移级联发生，表明激酶在许多生物学过程中信号转导异常调节干预提供了多个节点。
在肿瘤领域，新靶点促使更多新的激酶抑制正在快速发展，目前除了RTK，已有多种极具希望的新激酶抑制剂进入临床试验或者处于临床试验前期(见表1)。

一、靶向转录因子激酶抑制剂
转录因子如肿瘤抑制因子p53和转录激活因子MYC癌蛋白，都是癌症中最常见的失调基因。转录因子激酶活性是转录相关机制的重要组成部分，也可能是肿瘤等药物的靶点。靶向转录因子激酶抑制剂可以预防细胞恶性演变。
CDK7
细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）具有活化调控细胞周期的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和参与转录调控的双重作用，它能够磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域，进而影响RNA和蛋白质的合成。研究表明，CDK7与多种血液瘤和实体瘤的发病机理有关。Syros制药公司是控制基因表达的药物开发领域的领导者，其开发的CDK7抑制剂SY-1365，目前正在进行针对卵巢癌和乳腺癌的I期临床试验。
CDK8
CDK8基因产物具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成及调控细胞转录等功能，在细胞的增殖及分化中起重要作用，其异常表达可加速细胞周期的运行，并与子宫颈癌、结直肠癌、胃癌、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的发生、发展及预后相关。默沙东的2只CDK8抑制剂都处于临床前研究中：印尼海洋海绵中提取产物cortistain A具有用于急性髓性白血病(AML)，而小分子CCT251545对乳腺癌和结肠直肠癌潜力。Biocad公司的BCD 115用于ER+和HER2-局部晚期和转移性乳腺癌已进入I期临床试验。
CDK9
CDK9属于丝氨酸类激酶，主要在转录延伸的调控中发挥作用，CDK9抑制剂可引起肿瘤细胞凋亡。多靶点CDK抑制剂Flavopiridol具有对CDK9抑制作用，可以抑制细胞周期进展，用于复发和/或难治性AML的治疗，目前进入Ⅱ期临床试验。目前唯一进入临床试验中的CDK9选择性抑制剂是拜耳的BAY1251152，用于晚期血液癌和晚期癌症处于Ⅰ期临床研究中。
CDK12和CDK13
CDK12和CDK13在转录调控中的机制研究较少，但两者都可能与转录延伸和RNA加工基因的调控有关。CDK12/13的抑制剂目前研究处于非常早期阶段。
二、靶向免疫调节激酶抑制剂
肿瘤微环境通常具有调节性免疫抑制性T细胞数量增加，从而引起疾病进展和转移的特点。T细胞检查点抑制剂重新激活免疫系统以清除肿瘤，已成为针对癌症治疗有效方法。FDA已批准该领域的药物用于转移性黑素瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)，头部和颈部鳞状细胞癌(SCC)和膀胱癌，其他一些适应症目前正在临床试验中。
TAM激酶
TAM受体酪氨酸激酶（TYRO3，AXL和MER），在免疫系统调节中起着关键作用。因此，抑制这些激酶可能对肿瘤和缓解免疫抑制(例如，在感染性休克的后期)或作为疫苗佐剂都十分有益。通过TAM激酶阻断进行肿瘤免疫抑制策略正在研究，如首只进入临床试验的AXL抑制剂BGB324，正在进行治疗急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征Ⅱ期临床试验。该抑制剂目前与厄洛替尼联合治疗非小细胞肺癌进入Ⅱ期临床试验，同时还在开展与其他肿瘤药物联合应用的临床研究。Pan-TAM激酶抑制剂和MER激酶抑制剂也正在Ⅰ期临床试验研究中。
CSF1R
巨噬细胞集落刺激因子1受体（CSF1R）在健康组织中协助巨噬细胞抑制受损组织处的免疫反应，同时通过促进血管再生来加速愈合。然而在癌症中这个功能却被用来促进肿瘤的生长。诺华正在开发的CSF-1R抑制剂BLZ945目前正处于治疗晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。
PI3Kδ和PI3Kγ
由于磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）δ和PI3Kγ在免疫功能中发挥着独特和互补的作用，因此双重抑制也是一种针对血液系统恶性肿瘤的有效策略。去年，FDA批准首只PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂Copiktra（duvelisib）用于既往至少有过两种治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病/淋巴细胞性淋巴瘤。该药用于惰性非霍奇金淋巴瘤处于Ⅱ期临床试验，用于T细胞淋巴瘤处于Ⅰ期临床试验。
三、激酶抑制剂与免疫疗法组合
研究发现，现有的激酶抑制剂与T细胞检查点阻断可以起到有效协同作用。
PI3Kδ抑制剂TGR1202(umbralisib)目前联合多种免疫疗法生物制剂正在进行数种不同的临床试验。IPI-549与程序性细胞死亡蛋白1(PD1)抗体nivolumab组合用于晚期实体瘤目前正在进行I期临床试验。
另外，丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)、癌基因核粘着斑激酶(FAK)、表皮生长因子受体(EGFR)等激酶的抑制和免疫疗法组合使用，都在进行前期研究中，未来有可能是肿瘤的新治疗策略。
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1楼2019-06-17 16:37:37

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