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求助奈多罗米钠的高效检测条件
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路线已打通，急需奈多罗米钠的高效检测条件，谢谢大家了~~~ 奈多罗米钠，1986年英国上市，1997年美国上市，但至今没有一部药典收录，好奇怪~ [ Last edited by lyman829 on 2009-5-8 at 12:09 ] |
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2楼2009-05-09 20:47:47
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clkk216(金币+1,VIP+0):谢谢热心的 mr_songhua ，欢迎常来药学版~~ 5-9 21:50
clkk216(金币+1,VIP+0):谢谢热心的 mr_songhua ，欢迎常来药学版~~ 5-9 21:50
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【中文品名】奈多罗米钠 【药效类别】色氨酸类抗过敏药，平喘药 【通用药名】NEDOCROMIL SODIUM 【别 名】Tilade，EP-59002KP 【化学名称】 4H-Pyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid, 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-, disodium salt 【CA登记号】[69049-74-7] 【结 构 式】 【分 子 式】C19H15NNa2O7 【分 子 量】415.31 【收录药典】 【开发单位】Fisons (英国) 【首次上市】1986年，英国 【性 状】淡黄色结晶。mp298~300℃(dec)。 【用 途】 平喘药。用于治疗可逆性气道阻塞性疾病，包括支气管哮喘，哮喘性支气管炎，新发作哮喘，劳力引起的哮喘以及各种刺激引起的支气管痉挛。 【推荐合成路线】[1~4] 一、3-甲氧基乙酰苯胺(2)的制备 在反应瓶中，加入3-甲氧基苯胺103.1g（0.837mol）、水300ml，搅拌溶解后，缓慢滴加乙酸酐170.5g(1.67mol)，滴毕，于室温搅拌4h。反应毕，冰浴冷却，乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却析出固体，水洗。滤饼溶于乙醚适量中，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，析出固体，干燥，得（2）138g（99.8%）。 二、N-乙基-3-甲氧基乙酰苯胺(3)的制备 在干燥反应瓶中，加入50%氢化钠（使用前应洗涤除油）28.5g(0.60mol)、无水N,N-二甲基甲酰胺100ml，于搅拌下加入（2）74.3g(0.45mol)和无水N,N-二甲基酰胺400ml的溶液，加毕，冰浴冷却，滴加溴乙烷65.4g(0.60mol)，于室温搅拌2h。反应毕，将反应物小心倒入含水的乙醇适量中，用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤， 滤液回收溶剂，冷却，得油状物(3)78.3g(90%)(可直接用于下步反应)。 三、N-乙基-3-羟基乙酰苯胺(4)的制备 在干燥反应瓶中，加入(3)79.23g(0.41mol)、无水二氯甲烷1L，于-70℃下加入三溴化硼163g(0.65mol)。保温搅拌1.5h，待反应液升至室温后，倒入到大量水中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，冷却，得(4)73.48g(100%)(可直接用于下步反应)。 四、N-乙基-3-乙酰氧基乙酰苯胺(5)的制备 在干燥反应瓶中，加入(4)75.27g(0.42mol)、乙酰氯49.1g(0.625mol)、无水吡啶22ml和无水甲苯500ml，加热搅拌，回流5h。反应毕，将反应液倒入水2L中，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，得(5)85.49g(92%)(可直接用于下步反应)。 五、4-(N-乙酰基-N-乙基)氨基-2-羟基苯乙酮(6)的制备 在干燥反应瓶中，加入(5)85.84g(0.388mol)，无水三氯化铝162g(1.22mol)和氯化钠22.6g(0.386mol)于160℃搅拌2h。反应毕，冷却至室温，加入冰水适量，搅拌数分钟，用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，用10%的氢氧化钠溶液提取，合并提取液， 乙醚洗涤后，用浓盐酸调至pH2，乙醚提取数次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，得(6)42.06g(49%)(可直接用于下步反应)。 六、4-(N-乙酰基-N-乙基)氨基-2-烯丙氧基苯乙酮(7)的制备 在干燥反应瓶中，加入(6)92.6g(0.42mol)，3-溴丙烯5ml、无水碳酸钾90.4g，干燥的N,N-二甲基甲酰胺500ml，于室温搅拌反应液17h。反应毕，将反应物倒入适量水中，用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，回收溶剂后，得油状物 (7)102.5g(94%)(可直接用于下步反应)。 七、4-(N-乙酰基-N-乙基)氨基-3-丙基-2-羟基苯乙酮(9)的制备 在干燥反应瓶中，加入(7)l00.5g(0.386mol)、N,N-二乙基苯胺300ml，加热搅拌回流3h。冷却，将反应液倒入稀盐酸适量中，用乙醚提取数次，合并有机层，依次用稀盐酸、水洗涤后，用10%氢氧化钠溶液提取数次，合并水层，用浓盐酸调至pH酸性，析出固体。将此固体溶于适量乙醚中，回收溶剂，得棕黄色油状剩余物(8)78.7g。向剩余物中加入乙醇 500ml、冰乙酸20ml和氧化铂催化剂适量，于室温、常压通氢氢化直至理论量为止。过滤，回收催化剂(套用)。滤液减压回收溶剂，冷却，得棕色油状物 79.9g。经HPLC〔洗脱剂:乙醚-石油醚 (1:1)〕纯化。合并洗脱液，浓缩至干，冷却，得(9)44.2g(44%)。 八、4-N-乙氨基-3-丙基-2-羟基苯乙酮(10)的制备 在反应瓶中，加入(9)44g(0.168mol)、48%氢溴酸100ml、冰乙酸500ml和水20ml， 加热搅拌回流6h。反应毕，将反应液倒入适量冰水中，用乙酸乙酯提取数次，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，得红色油状剩余物(10)34g(92%)(可直接用于下步反应)。 九、6-乙酰基-1-乙基-7-羟基-4-氧代-8-丙基-4H-喹啉-2-羧酸甲酯（12）的制备 在干燥反应瓶中，加入(10)17g(0.077mol)、丁炔二酸二甲酯11.3ml和乙醇300ml，加热搅拌回流17h。反应毕，回收尽溶剂，冷却，得红色油状剩余物。其剩余物经硅胶柱〔乙醚-石油醚（1：1）〕纯化，合并洗脱液，浓缩至干，冷却，析出固体19.1g。 在另一干燥反应瓶中，加入上述固体5g（0.0138mol）、多聚磷酸（PPA）100ml，于100~110℃搅拌10min。反应毕，冷却，将反应物倒入冰水和乙酸乙酯的混和液中，分出有机层，水洗至pH7。无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出淡黄色固体。得(12)（经HPLC纯化后，mp l21~123℃）(可直接用于下步反应)。 十、4,6-二氧代-1-乙基-10-丙基-4H,6H-吡喃并[3,2-g]喹啉-2,8-二羧酸二乙酯(12)的制备 在干燥反应瓶中，加入(12)1.0g(0.003mol)、草酸二乙酯3.3ml，干燥N,N-二甲基甲酰胺25ml，乙醚（使用前，用50%氢化钠0.581g 的干燥二甲基甲酰胺溶液洗涤）20ml，于室温搅拌4h。反应毕，反应液倒入适量水中，用浓盐酸调至pH酸性，乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，得油状剩余物，向剩余物中加入乙醇100ml，浓盐酸数滴，加热搅拌回流0.5h后，冷却，倒入水中适量，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂后，冷却，用石油醚研碎(30~60℃)，析出固体，过滤，干燥，得 (13)1.2g(94%)。 十一、奈多罗米钠(1)的合成 在反应瓶中，加入(13)1.0g(0.00235mol)、碳酸氢钠0.787g、乙醇85ml和水32ml。加热搅拌回流4h。反应毕，将反应物倒入适量水中，用浓盐酸调至pH酸性，析出固体， 过滤，干燥，得奈多罗米粗品。向粗品中加入适量乙醇，加热回流冷却，过滤，向滤饼中加入丙酮，加热回流，冷却，过滤，干燥，得黄色粉末奈多罗米0.547g(63%)，mp298~300℃(dec)。 在另一反应瓶中，加入奈多罗米4.098g(0.011mol)、水100ml、碳酸氢钠1.82g (0.022mol)，于室温搅拌1~2h。反应毕，过滤，向滤液中加入丙酮直至无固体析出为止。过滤，干燥，得淡黄色粉末(1)3.39g(74.2%)。 |
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lyman829
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