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基于配体的虚拟筛选
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虚拟筛选(virtual screening，VS)是指基于药物设计理论，借助计算机的技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方法，其目的是从几十个乃至百万个分子中筛选出新的先导化合物。 从原理上来讲，虚拟筛选可以分为两类，即基于受体（Receptor-based virtual screening）的虚拟筛选和基于配体(ligand-based virtual screening)的虚拟筛选。 基于受体的虚拟筛选也称为基于结构的虚拟筛选，利用分子对接技术，基于受体的三维结构，在结合位点处自动的匹配化合物数据库中的小分子，然后对可能的结合模式运用基于分子力场的打分函数进行结合能计算，最终得到化合物能量排名。 相对于基于配体的虚拟筛选，其优势是能避免活性化合物微小的结构变化所引起的活性改变，但也存在一些不足： 1）最大的问题就是打分函数的准确性及适用性，一般考虑到计算速度，通常采用比较简单的打分函数，但简单的打分函数不能很好的考虑到较弱的相互作用； 2）基于受体的虚拟筛选需要受体结构和指定结合位点，但许多重要的靶标都没有可用的受体结构； 3）而且分子对接存在需要解决的问题： 分子的柔性 熔化剂效应 打分函数 基于配体的方法是依据结构决定性质原理，这类方法有： 1）药效团模型（pharmacophore modeling），是对一系列已知有活性的化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法归纳得到对化合物活性起到关键作用的一些基团的信息； 2）定量构效关系(quantitative structure activity relationship ,QSAR)，是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子和生物大分子相互作用，有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法； 3）结构相似性方法（structual similarity, SSIM）是通过各种描述符或指纹进行相似性匹配，从而判断化合物是否具有类似活性或治病机理。 作为分子对接的重要补充手段,基于配体的虚拟筛选具有速度快,通用性好（不受靶点结构限制）的优点。 药物筛选过程涉及化合物资源库、虚拟筛选结果、实体筛选化合物的选取、实体筛选模型、实体筛选数据管理等。实体筛选包括分子水平、细胞水平、动物水平等不同层次的筛选数据管理。筛选过后的大量数据如果管理不善，必定会制约中心药物筛选的发展，也不利于后期的审计核查及数据分析。然而目前市场上的筛选软件大多不具备数据管理这一项功能，难以满足需求。 |
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